Tigesiklinin Francisella tularensis Alttip holarctica'ya
İn Vitro Etkinliği;
Doksisiklin, Siprofloksasin ve Aminoglikozidlerle Karşılaştırılması*
In
Vitro Activity of Tigecycline Against Francisella tularensis Subsp. holarctica
in Comparison with
Doxycycline, Ciprofloxacin and Aminoglycosides
Ayşegül ULU KILIÇ1, Selçuk KILIÇ2, Bekir ÇELEBİ2, İrfan ŞENCAN3
1 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kayseri.
1 Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Kayseri, Turkey.
2 Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Salgın Hastalıklar Araştırma Müdürlüğü, Ankara.
2 Public Health Institution of Turkey, Department of Communicable Diseases Research, Ankara, Turkey.
3 Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara.
3 Diskapi Yildirim Beyazit Education and Research Hospital, Infectious Diseases and Clinical Microbiology Clinic,
Ankara, Turkey.
* Bu çalışma, 51. ICAAC Kongresi (9-11 Eylül 2011, Chicago)'nde poster olarak sunulmuştur.
ABSTRACT
Francisella tularensis is the etiological agent of tularemia which is a zoonosis of the northern hemisphere. For decades, streptomycin was considered the drug of choice, despite possible side effects, and vestibular toxicity in particular. Alternatives are tetracylines and chloramphenicol which are bacteriostatic agents that are associated with a considerable risk of relapse. The aim of the present study was to assess the in vitro susceptibility of F.tularensis subsp. holarctica biovar II strains to tigecycline, a member of a new class of glycylcyclines. Fourteen F.tularensis strains isolated from patients in Central Anatolia region of Turkey were examined. Minimum inhibitory concentration (MIC) values of tigecycline, doxycycline, streptomycin, gentamicin, and ciprofloxacin were determined using the E-test method on glucose-cysteine blood agar plates. Interpretation of results was made according to CLSI clinical breakpoints. All strains were susceptible to the antibiotics traditionally used to treat tularemia. Tigecycline showed good in vitro activity to all the isolates (MIC range: 0.094-0.38 mg/L). In this study, tigecycline was more active than doxycycline against F.tularensis subsp. holarctica strains, according to MIC50 (0.19 mg/L) and MIC90 (0.25 mg/L) values. Doxycycline (MIC90: 0.38 mg/L) showed good in vitro activity against all the isolates and MIC values interpreted according to the CLSI criteria for potential bioterrorism agents, have shown ranges below the breakpoint for sensitivity determination (S ≤ 4 mg/L). Ciprofloxacin had the lowest MIC50 and MIC90 values. In case the other antibiotics can not be used or intravenous therapy is required, tigecycline may be an important therapeutic alternative agent. However, confinement of tigecycline in the treatment of multi-drug resistant bacterial infections, its parenteral way of administration and overall cost were considered as the major limitations of tigecycline in tularemia treatment.
Key words: Francisella tularensis; aminoglycosides; tigecycline; doxycycline; ciprofloxacin; antibiotic susceptibility.
Geliş Tarihi (Received): 28.05.2012 • Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 11.09.2012
Sayın Editör,
Tularemi, gram-negatif bir kokobasil olan Francisella tularensis'in etken olduğu zoonotik bir hastalıktır. Streptomisin ve tetrasiklin, birtakım yan etkilerine rağmen uzun yıllar tularemi tedavisinde tercih edilen ilaçlar olmuş; son zamanlarda ise kinolonlar, tedavide yer almaya başlamıştır1,2. Tigesiklin tetrasiklinlerin en yeni üyesidir. Yeni semisentetik glisilsiklin olan bu antibiyotik ciddi enfeksiyonların tedavisinde kullanılır3. Ülkemizde sıklıkla orofaringeal tipte görülen salgınlarda izole edilen etken F.tularensis alttür holarctica'dır. Bu olgular daha hafif klinik seyir göstermekle birlikte mevcut antibiyotiklerle yapılan tedavilerde apseleşme ve süpürasyon gibi komplikasyonlara rastlanmaktadır4. Bu nedenle, alternatif tedavi seçeneklerinin araştırılması önem kazanmaktadır.
Bu çalışmada, F.tularensis holarctica'nın sık kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ve tigesikline karşı antimikrobiyal duyarlılığın araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya, 2009-2010 yıllarında lenf aspiratı ve boğaz sürüntü örneklerden izole edilen 14 F.tularensis holarctica suşu dahil edilmiştir. Tüm izolatlar biyokimyasal ve moleküler yöntemler ile doğrulanmış; eritromisin duyarlılığına göre biyotiplendirilmişlerdir. Beş antibiyotiğin (tigesiklin, doksisiklin, streptomisin, gentamisin ve siprofloksasin) minimal inhibisyon konsantrasyon (MİK) değerleri glukoz sistein kanlı agar plaklarında E-test yöntemiyle araştırılmış; sonuçlar CLSI önerilerine5 göre değerlendirilmiş ve tetrasiklin/doksisiklin için ≤ 4 mg/L, streptomisin için ≤ 8 mg/L, gentamisin için ≤ 4.0 mg/L ve siprofloksasin için ≤ 0.5 mg/L MİK değerleri duyarlı kabul edilmiştir. Çalışmamızda test edilen bütün suşlar, tularemi tedavisinde geleneksel olarak kullanılan bu antibiyotiklere duyarlı bulunmuştur. En düşük MİK değeri streptomisin için (MİK aralığı 0.75-1.5 mg/L), en yüksek MİK değeri ise gentamisin (MİK aralığı 0.094-0.25 mg/L) için saptanmıştır. Doksisiklinin tüm izolatlara karşı oldukça iyi aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir (MİK aralığı 0.125-0.38 mg/L). Tigesiklinin de tüm izolatlara iyi aktivite gösterdiği izlenmiş (MİK aralığı 0.094-0.38 mg/L) ve MİK50 (0.19 mg/L) ile MİK90 (0.25 mg/L) değerleri dikkate alındığında F.tularensis holarctica suşlarına doksisiklinden (MİK50 0.25 mg/L, MİK90 0.38 mg/L) daha etkin olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmada siprofloksasinin tüm izolatlara karşı en yüksek aktiviteyi (MİK aralığı 0.008-0.016 mg/L) gösterdiği belirlenmiştir.
Tularemi tedavisinde aminoglikozidler, bakterisidal etkisine bağlı olarak tedavi başarısızlığı ve relapsın nadiren görüldüğü antibiyotiklerdir. Ancak oto- ve nefro-toksik yan etkileri, serum düzeyleri izleminin gerekliliği ve parenteral formülasyonlarının olması özellikle kırsal kesimde ve sınırlı kaynakların olduğu salgın durumlarında kullanımını kısıtlamaktadır1,2. Kinolonlar, bakterisidal aktiviteleri, oral uygulanabilmesi, in vitro aktivitelerinin iyi olması ve ilaç seviyelerinin izlenmesine gerek olmaması nedeniyle son zamanlarda tedavide tercih edilen ilaç grubudur. Bu çalışmada, siprofloksasinin saptanan en düşük MİK değerleri ile tularemi tedavisinde etkin ve tercih edilecek ilaç olabileceği düşünülmektedir1,2. Tetrasiklin ve doksisiklin, oral uygulanabilmesi, düşük toksisitesi gibi aminoglikozidlere göre birçok avantajının olmasına karşın, bakteriostatik etkileri nedeniyle yüksek relaps gözlenmektedir. Tigesiklin, iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına (ribozomal korunma ve efluks) karşı geliştirilmiş intravenöz, geniş spektrumlu antibakteriyal bir ajandır. Komplike intraabdominal enfeksiyonlar ve komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları tigesiklinin FDA (Food and Drug Administration) onaylı endikasyonlarıdır. Ayrıca, akciğer dokusunda serum konsantrasyonunu 2-8 kat aşan düzeylere ulaşması özelliği ile 2009 yılında toplum kökenli bakteriyel pnömoni tedavisinde FDA onayı almıştır1,6,7.
Tularemi, olguların %10-20'sinde atipik pnömoni şeklinde görülebilir ve bu ciddi form tedavi edilmediğinde yüksek mortalite oranına neden olur8. Düşük MİK değerleri dikkate alındığında tigesiklinin, pnömonik tularemi tedavisinde alternatif olabileceği düşünülmektedir; ancak klinik etkinliğinin belirlenmesi için kinolonlar ve diğer antibiyotiklerle karşılaştırmalı klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Tigesiklin, ayrıca tulareminin intraabdominal ve retrofaringeal abse gibi nadir komplikasyonlarında da tedavi alternatifi olarak göz önünde bulundurulabilir. Diğer yandan, ilacın parenteral yolla uygulanması, çok ilaca dirençli bakterilerle oluşan enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere korunması ve toplam tedavi maliyeti, tigesiklin tedavisini kısıtlayan unsurlardır.
KAYNAKLAR
İletişim (Correspondence):
Uzm. Dr. Ayşegül Ulu Kılıç,
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
38039 Talas, Kayseri, Türkiye.
Tel (Phone): +90 352 437 4937,
E-posta (E-mail): draysegululu@yahoo.co.uk