Yazdır

�zg�n �alışma/Original Article
Mikrobiyol Bul 2016; 50(1): 133-139

Trichomonas vaginalis'in Metronidazol, Ornidazol ve Proton Pompa İnhibit�rleri
Pantoprazol ve Esomeprazole Karşı İn Vitro Duyarlılığı*

In vitro Susceptibility of Trichomonas vaginalis to Metronidazole, Ornidazole and
Proton Pump Inhibitors Pantoprazole and Esomeprazole

Ayşeg�l AKSOY G�KMEN1, Nogay GİRGİNKARDEŞLER2, Ali Ahmet KİLİMCİOĞLU2, M�mtaz Cem ŞİRİN3,
Ahmet �ZBİLGİN2

1 Katip �elebi �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir.

1 Katip Celebi University Faculty of Medicine, Department of Medical Microbiology,Izmir, Turkey.

2 Celal Bayar �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Tıbbi Parazitoloji Anabilim Dalı, Manisa.

2 Celal Bayar University Faculty of Medicine, Department of Medical Parasitology, Manisa, Turkey

3 Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, İzmir.

3 Tepecik Training and Research Hospital, Medical Microbiology Laboratory, Izmir, Turkey.

* Bu �alışmanın ilk verileri XXXV. T�rk Mikrobiyoloji Kongresi (3-7 Kasım 2012, Kuşadası)'nde sunulmuş ve poster ikincilik �d�l� almıştır.

�Z

Trikomoniyazın g�ncel tedavisinde 5-nitroimidazol t�revleri kullanılmaktadır. Metronidazol, g�venilir, ucuz ve anaerobik mikroorganizmalara ve protozoonlara karşı �ok etkili olmasına rağmen, T.vaginalis suşlarının metronidazole karşı geliştirdiği diren�, giderek artan bir sorun haline gelmektedir. Nitroimidazoller, azomisin (2-nitroimidazol) kimyasal yapısına sahip bileşikler olup, Streptomyces suşundan elde edilmektedir. Proton pompa inhibit�rlerinin yapısındaki benzimidazol ise, antiprotozoal aktiviteye sahip diğer bileşiklerde de bulunan ortak bir yapıdır. Bu �alışmada, T.vaginalis'in metronidazol, ornidazol ve benzer kimyasal yapılara sahip yeni antiprotozoal ila�lar olarak denenen proton pompa inhibit�rleri pantoprazol ve esomeprazole karşı in vitro duyarlılığı araştırılmıştır. Bu ama�la, laboratuvarımızda �nceden izole edilen ve kriyoprezervasyon yapılarak saklanan klinik bir T.vaginalis suşu kullanılmış ve ila�ların bu suşa karşı minimum inhibit�r konsantrasyon (MİK) ve minimum letal konsantrasyon (MLK) değerleri, in vitro olarak 24 kuyucuklu h�cre k�lt�r� plaklarında dil�syon y�ntemiyle belirlenmiştir. Her bir kuyucuğunda triptikaz maya �z�t� maltoz besiyeri, at serumu ve antibiyotik (penisilin + streptomisin) i�eren plaklara, metronidazol, ornidazol, pantoprazol ve esomeprazol sol�syonları 800, 400, 200, 100, 50 ve 25 �g/ml ikişer kuyucuk olacak şekilde ilave edilmiş, daha sonra her kuyucuğa 1 ml 5x10� T.vaginalis trofozoitleri eklenmiştir. Plaklar 37�C'de ink�be edilmiş ve 24, 48 ve 72. saatlerde sayma kamarasında T.vaginalis trofozoitlerinin canlılığı ve hareketliliği a�ısından ışık mikroskobunda değerlendirilmiştir. MİK ve MLK değerleri 72. saatte metronidazol/ornidazol i�in sırasıyla 50 �g/ml ve 100 �g/ml; pantoprazol i�in sırasıyla 200 �g/ml ve 400 �g/ml; esomeprazol i�in ise sırasıyla 400 �g/ml ve 800 �g/ml olarak saptanmıştır. Sonu� olarak, kullandığımız T.vaginalis suşunun metronidazol ve ornidazole duyarlı olduğu, bununla birlikte pantoprazol ve esomeprazol�n de parazite etkili olan alternatif ila�lar olarak kullanılabileceği kanısına varılmıştır. Ancak proton pompa inhibit�rlerinin antiprotozoal etkileri hakkında daha ileri in vitro ve klinik �alışmaların yapılması gerektiği a�ıktır. Araştırmamız, ulaşılabildiği kadarıyla literat�rde esomeprazol�n in vitro olarak T.vaginalis �zerine etkisinin araştırıldığı ilk �alışmadır.

Anahtar s�zc�kler: Trichomonas vaginalis; duyarlılık; metronidazol; ornidazol; proton pompa inhibit�rleri; pantoprazol; esomeprazol.

ABSTRACT

The current treatment of trichomoniasis is based on the use of 5-nitroimidazole derivatives. Although metronidazole is reliable, inexpensive and highly effective against anaerobic microorganisms and protozoa, the development of metronidazole-resistant T.vaginalis strains pose to an increasing problem. Nitroimidazoles are compounds having azomycin (2-nitroimidazole) chemical structure and are obtained from Streptomyces strains. Benzimidazole, which is found in the structure of proton pump inhibitors, is also present in the other components that have antiprotozoal activity. In this study, the in vitro susceptibility of T.vaginalis against metronidazole, ornidazole, and the proton pump inhibitors which are tested recently as antiprotozoal agents; pantoprazole and esomeprazole was investigated. For this purpose a clinical T.vaginalis strain which was formerly isolated and stored after cryopreservation process in our laboratory was used. Minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum lethal concentration (MLC) values of those agents against to this strain were determined in vitro by dilution method in 24-well cell culture plates. Trypticase yeast extract maltose medium, horse serum and antibiotic (penicillin + streptomycin) were distributed to each well of cell culture plates and after metronidazole, ornidazole, pantoprazole and esomeprazole solutions were added to two wells for each as 800, 400, 200, 100, 50 and 25 �g/ml, followed by the addition of 1 ml 5x10� T.vaginalis trophozoites into each well. Plates were incubated at 37�C, and viability and motility of the trophozoites were evaluated under light microscope at 24, 48 and 72 hours after incubation. MIC and MLC values of metronidazole/ornidazole in the 72th hour were found as 50 �g/ml and 100 �g/ml, respectively. MIC and MLC values for pantoprazole in the 72th hour were 200 �g/ml and 400 �g/ml, while the values for esomeprazole were 400 �g/ml ve 800 �g/ml, respectively. As a result, T.vaginalis strain used in the study was susceptible to metronidazole and ornidazole, besides, it was considered that pantoprazole and esomeprazole were also effective to the parasite and could be used as alternative drugs. However, further in vitro and clinical studies are clearly needed on the antiprotozoal effects of proton pump inhibitors. To our knowledge, this study was the first in literature, which esomeprazole's susceptibility on T.vaginalis was investigated in vitro.

Keywords: Trichomonas vaginalis; susceptibility; metronidazole; ornidazole; proton pump inhibitors; pantoprazole; esomeprazole.

Geliş Tarihi (Received): 12.05.2015 • Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 17.09.2015

GİRİŞ

Trikomoniyaz, kam�ılı bir protozoon olan Trichomonas vaginalis'in cinsel yolla bulaşmasıyla �rogenital sistemi tutması sonucu gelişen ve d�nyada 250 milyona yakın insanı etkileyen �nemli bir paraziter enfeksiyondur1,2. T.vaginalis ile enfekte olan kadınların %10-50'sinde enfeksiyon asemptomatik seyreder3. Trichomonas taşıyıcılığının g�r�ld�ğ� ve semptomatik olgularda ise �oğunlukla vajinal akıntı, vulvovajinal ağrı ve diz�rinin g�r�lebileceği bildirilmektedir1. Erkeklerin de trikomoniyaz y�n�nden genellikle asemptomatik taşıyıcı oldukları bildirilmektedir4.

Trikomoniyazın g�ncel tedavisinde 5-nitroimidazol t�revleri kullanılmaktadır. Metronidazol, ucuz, g�venilir ve anaerobik mikroorganizmalara ve protozoonlara karşı �ok etkili olmasına rağmen, bazı T.vaginalis suşlarının metronidazole karşı diren� kazandığı 1962'den beri g�sterilmiştir5. Bug�ne kadar metronidazole diren�li yaklaşık 100 farklı T.vaginalis suşu bildirilmiştir6,7. Nitroimidazoller azomisin (2-nitroimidazol) kimyasal yapısına sahip bileşikler olup, Streptomyces suşundan elde edilmektedir. Proton pompa inhibit�rlerinin yapısındaki benzimidazol, antiprotozoal aktiviteye sahip diğer bileşiklerde de bulunan ortak bir yapıdır. Molek�ler d�zeyde yapılan �alışmalarla, benzimidazol �ekirdeğinin 2, 5 ve 6. pozisyonlarındaki grupların antiprotozoal aktivitide �nemli rol oynadığı g�sterilmiştir8. Bu �alışmada, T.vaginalis izolatlarının metronidazol, ornidazol ve benzer kimyasal yapılara sahip yeni antiprotozoal ila�lar olarak denenen proton pompa inhibit�rleri pantoprazol ve esomeprazole karşı in vitro duyarlılığının araştırılması ama�lanmıştır.

GERE� ve Y�NTEM

�alışmada, Celal Bayar �niversitesi Tıp Fak�ltesi Tıbbi Parazitoloji Laboratuvarında �nceden sıvı azot i�inde kriyoprezervasyon yapılarak saklanan bir klinik T.vaginalis suşunun, triptikaz maya �z�t� maltoz (trypticase yeast extract maltose; TYM) besiyerlerine ekimleri yapıldı. Parazitin, 48-72 saatte bir TYM besiyerine pasajlanmasıyla canlılığı s�rd�r�ld� ve 108/ml yoğunluğunda tek tip T.vaginalis s�spansiyonları elde edildi.

TYM besiyeri; 0.5 mg L-sistein HCl, 0.1 g askorbik asit, 0.4 g K2HPO4, 0.4 g KH2PO4, 10 g triptikaz, 2.5 g maltoz ve 10 g maya �z�t�n�n 300 ml distile su i�inde eritilmesiyle hazırlandı. Karışımdan 90 ml alınarak i�ine 0.25 g bakto-agar eklendi ve pH 6'ya ayarlandı. Sonrasında 120�C'de 10 dakika sterilize edilen besiyeri, ekim amacıyla kuyucuklara 1.6 ml olacak şekilde dağıtıldı. Kullanılıncaya kadar +4�C'de bekletilen her besiyeri i�eren kuyucuğa, kullanım �ncesi 100 IU/ml streptomisin, 100 IU/ml penisilin ve toplam hacim 2 ml olacak şekilde at serumu eklendi. T.vaginalis suşu; TYM, antibiyotik (penisilin + streptomisin) ve at serumu i�eren besiyerinde beş kez pasaj yapıldıktan sonra, pasaj antibiyotiksiz besiyerinde �� kez s�rd�r�ld�.

Saf k�lt�rler elde edildikten sonra metronidazol, ornidazol, pantoprazol ve esomeprazol�n T.vaginalis'e karşı minimum inhibit�r konsantrasyon (MİK) ve minimum letal konsantrasyon (MLK) değerleri, in vitro olarak 24 kuyucuklu h�cre k�lt�r� plaklarında dil�syon y�ntemiyle araştırıldı. Her kuyucuğa 2 ml besiyeri (TYM + streptomisin + penisilin + at serumu) eklendi. H�cre k�lt�r� plaklarına metronidazol, ornidazol, pantoprazol ve esomeprazol sol�syonları 800, 400, 200, 100, 50 ve 25 �g/ml ikişer kuyucuk olacak şekilde ilave edildi; daha sonra her kuyucuğa 1 ml hacminde, sayma kamarasında sayısı 5x10�/ml olan T.vaginalis trofozoitleri eklendi. Plaklar 37�C'de 72 saat ink�be edildi.

�reme kontrol� i�in, test edilen d�rt ilacı da i�ermeyen, T.vaginalis eklenmiş iki kuyucuk hazırlandı. Kontaminasyon kontrol� i�in ise ila�ların ve T.vaginalis'in eklenmediği iki kuyucuk �alışıldı. Plaklar 37�C'de ink�be edilerek, 24, 48 ve 72. saatlerde sayma kamarasında T.vaginalis trofozoitlerinin canlılığı ve hareketliliği a�ısından 400x b�y�tme ile ışık mikroskobunda değerlendirildi. MİK değeri, T.vaginalis trofozoitlerinde hareketliliğin g�zlenmediği en son kuyucuktaki dil�syon olarak kabul edildi. MLK değeri ise, hareketsiz parazitlerin bulunduğu kuyucuklardan alınan trofozoitlerin canlı olmadıklarını kanıtlamak i�in yeni besiyeri kuyucuğuna ekilip, 24, 48 ve 72. saatlerde �reme kontrol� yapılarak tanımlandı.

BULGULAR

İn vitro duyarlılık testinde, 24. saatteki ilk değerlendirmede metronidazol ve ornidazol eklenen t�m kuyucuklarda hareketli T.vaginalis trofozoitlerinin olduğu saptanmıştır. Kuyucuklardaki hareketli trofozoit sayısının, azalan ila� dil�syonlarına paralel olarak arttığı g�zlenmiştir. 48. saatte hareketli trofozoitler en son 50� �g/ml olan kuyucukta g�zlenmemiş, ancak h�cre b�t�nl�ğ�n�n sağlam olduğu ve hen�z lizisin oluşmadığı saptanmıştır. Dil�syonun 25 �g/ml olduğu son kuyucukta, 48. saatte hareketli trofozoitlerin hala mevcut olduğu g�zlenmiştir. 72. saatte ise dil�syonun 50 �g/ml olduğu kuyucukta h�cre b�t�nl�ğ�n�n bozulduğu ve lizisin oluştuğu belirlenmiştir (Tablo I). Buna g�re 72. saat sonunda metronidazol ve ornidazol i�in MİK 50 �g/ml, MLK 100 �g/ml olarak değerlendirilmiştir. Saptanan MLK değerlerine g�re T.vaginalis suşu metronidazol ve ornidazole duyarlı bulunmuştur.


Tablo I

Pantoprazol ve esomeprazol i�in ilk 24 saatlik değerlendirmede, t�m ila� konsantrasyonlarında hareketli trofozoitlerin olduğu g�r�lm�şt�r. Trofozoit sayısının, ila� konsantrasyonları azaldık�a arttığı g�zlenmiştir. 48. saatte pantoprazol i�in 200 �g/ml ve daha �st konsantrasyonlarda, esomeprazol i�in 400 �g/ml ve daha �st konsantrasyonlarda 400x b�y�tme ile ışık mikroskobunda hareketli trofozoitler saptanmamış, h�cre yapılarının d�zg�n olduğu ve lizisin olmadığı g�r�lm�şt�r. Daha d�ş�k ila� konsantrasyonlarında T.vaginalis trofozoitlerinin hareketli olduğu g�zlenmiştir. 72. saat sonunda pantoprazol i�in dil�syonun en son 200 �g/ml, esomeprazol i�in 400 �g/ml olduğu, h�cre b�t�nl�ğ�n�n bozulduğu ve lizisin oluştuğu izlenmiştir (Tablo I). Buna g�re 72. saatte pantoprazol i�in MİK 200 �g/ml ve MLK 400 �g/ml, esomeprazol i�in MİK 400 �g/ml ve MLK 800 �g/ml olarak değerlendirilmiştir.

TARTIŞMA

T.vaginalis anerobik bir protozoon olup ATP �retimi hidrogenozomlarda ger�ekleşir9. Pir�vat,� pir�vat ferrodoksin oksidored�ktaz (PFOR) enzimiyle Asetil-CoA'ya y�kseltgenir. Bu esnada elektronlar, ferrodoksin olarak bilinen Fe-S proteini adı verilen taşıyıcı tarafından yakalanır. İndirgenmiş taşıyıcı, elektronları (Fdred) molek�ler hidrojeni (H2) meydana getirmek �zere H+'lara verir ve yeniden y�kseltgenir. Molek�ler hidrojen �retimi, elektron alıcılar ve 5-nitroimidazollerle inhibe edilir. Nitroimidazoller, hidrojen �retimini inhibe eden antitrikomonal ila�lardır ve bunlar arasında en sık metronidazol kullanılmaktadır10. Anaerop koşullarda nitro grubunun indirgenmesiyle aktif forma ge�en metronidazol, T.vaginalis DNA'sına bağlanarak, baz dizilerini, dolayısıyla �ift sarmal yapıyı bozar, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu engeller9,10.

Metronidazole diren�li T.vaginalis suşlarının ortaya �ıkması, tedavi başarısızlığına, persistans ve tekrarlamalara neden olmaktadır11,12,13,14. Metronidazole diren�, sıklıkla indirgeme işlevi g�ren nitrored�ktaz enzim aktivitesinin azalması veya h�cre i�ine antibiyotik girişinin engellenmesiyle ortaya �ıkmakta ve bu iki mekanizmanın beraber bulunduğu ifade edilmektedir10,11,12,13. Antibiyotiğin aktif pompa ile dışarı atılması veya DNA'nın hızla yenilenmesinin de ila� direncinin gelişmesine yol a�abileceği �ne s�r�lmektedir11,13. Metronidazole diren�li suşların gelişmesi ve metronidazol ve ornidazol�n gebelerdeki yan etkilerinin fazla olması nedeniyle, 5-nitroimidazol t�revleri dışında tedavide yeni ila�lara gereksinim duyulmaktadır12,13,14.

T.vaginalis p�rin ve pirimidin halkalarının yeniden sentezini yapamadığından, n�kleozidleri konak h�creden sağlamak zorundadır ve sonrasında n�kleobazları elde etmek i�in yeniden kazanılma yolu (salvage pathway) enzimlerini kullanır15. N�kleozidlerin metabolize edilebilmesi, bu enzimlerin aktivitesine bağlıdır. Bu nedenle yeniden kazanılma yolu enzimleri olan �ridin n�kleozid ribohidrolaz (UNH), tedavide kullanılan ila�lar i�in potansiyel hedef olabilir. Proton pompa inhibit�rlerinin yapısındaki benzimidazol, antiprotozoal aktiviteye sahip diğer bileşiklerde de bulunan ortak bir yapıdır15.

Bu �alışmada, d�rt farklı ilacın aksenik ortamda aerobik koşullarda k�lt�rde �retilen T.vaginalis �zerindeki in vitro MİK ve MLK değerleri araştırılmıştır. MİK ve MLK değerlerine bakıldığında, metronidazol ve ornidazol�n MIK 50 �g/ml, MLK 100 �g/ml değerinde, proton pompa inhibit�rlerinden ise pantaprozol�n MIK 200 �g/ml, MLK 400 �g/ml, esomeprazolun MİK 400 �g/ml, MLK 800 �g/ml değerinde etkili olduğu saptanmıştır (Tablo I). Yapılan bir �alışmada, 178 T.vaginalis suşundan 11'inde metronidazole karşı �ok d�ş�k d�zey (50 �g/ml), ���nde d�ş�k d�zey (100 �g/ml), ikisinde orta d�zey (200 �g/ml) ve birinde y�ksek d�zey (> 200 �g/ml) diren� saptanmıştır16. Krashin ve arkadaşları17 da, 42 T.vaginalis suşundan ikisini diren�li (MLK > 50 �g/ml), ���n� sınır değerde diren�li (MLK= 50 �g/ml) olarak bulmuşlardır. İzmir'de bir �niversite hastanesinde yapılan �alışmada, tek suşta 24 saatte MLK değeri metronidazol i�in 50 �g/ml, ornidazol i�in ise < 50 �g/ml olarak bildirilmiştir7. M�ller ve arkadaşları18 199 T.vaginalis suşunda metronidazol i�in MLK > 100 �g/ml olan suşları, Meri ve arkadaşları6 ornidazol i�in > 200 �g/ml olan suşları diren�li kabul etmişlerdir. �alışmamızda saptadığımız MLK değerlerine g�re, kullandığımız T.vaginalis suşu metronidazol ve ornidazole duyarlı kabul edilmiştir18.

Proton pompa inhibit�rleri (PPİ) olan omeprazol, lansoprazol, rabeprazol ve pantoprazol�n in vitro olarak T.vaginalis'e karşı antiprotozoal aktiviteye sahip olduğu saptanmış, �zellikle rabeprazol ve pantoprazol�n in vitro nanomolar d�zeyinde IC50 değerleri (maksimum inhibisyonun %50'sini oluşturan ila� konsantrasyonu) ile metronidazolden daha iyi antiprotozoal olduğu bildirilmiştir8,. Yapılan başka bir �alışmada, ABD'de "Drug Collection Library"den elde edilen 1040 bileşik test edildiğinde, omeprazol ve rabeprazol�n T.vaginalis'in �remesini engellemede hafif ama yine de �l��lebilecek kadar etkili olduğu g�sterilmiştir19. Bu �alışmalarda antiprotozoal etkinin mekanizması bilinmemekle birlikte, 2014 yılında Shea ve arkadaşları15 tarafından yapılan �alışmada olası bir mekanizmadan bahsedilmiştir. Bu araştırıcılar, UNH aktivitesindeki azalmanın parazitin urasili elde edebilmesini kısıtlayacağını ve b�ylece gelişme ve �oğalmasını engelleyeceğini �ne s�rm�şlerdir15. Ulaşılabildiği kadarıyla, literat�rde PPİ'nin (omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol) trikomoniyaz tedavisinde kullanımıyla ilgili iki yayın8,15 bulunmaktadır. Bulgularımız, PPİ'nin trikomoniyaz tedavisinde alternatif bir ila� olarak kullanılabileceği fikrini desteklemektedir. Bu nedenle bu gruptaki ila�ların antiprotozoal etkileri hakkında ileri �alışmaların yapılmasının uygun olacağı d�ş�n�lm�şt�r. Araştırmamız, literat�rde esomeprazol�n in vitro olarak T.vaginalis �zerine etkisinin araştırıldığı ilk �alışmadır. Esomeprazol�n diğer PPİ gibi T.vaginalis �zerine antiprotozoal aktivitesinin olduğu, ancak pantoprazole g�re daha y�ksek MİK ve MLK değerlerine sahip olduğu saptanmıştır.

KAYNAKLAR

  1. Kissinger P. Trichomonas vaginalis: a review of epidemiologic, clinical and treatment issues. BMC Infect Dis 2015; 15: 307.
  2. Poole DN, McClelland RS. Global epidemiology of Trichomonas vaginalis. Sex Transm Infect 2013; 89(6): 418-22.
  3. Upcroft JA, Upcroft P. Drug susceptibility testing of anerobic protozoa. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(6): 1810-4.
  4. Sena AC, Miller WC, Hobbs MM, et al. Trichomonas vaginalis infection in male sexual partners: implications for diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis 2007; 44(1): 13-22.
  5. Sobel JD, Nagappan V, Nyirjesy P. Metronidazole-resistant vaginal trichomoniosis-an emerging problem. N Engl J Med 1999; 341(4): 292-3.
  6. Meri T, Jokiranta TS, Suhonen L, Meri S. Resistance of Trichomonas vaginalis to metronidazole: report of the first three cases from Finland and optimization of in vitro susceptibiliy testing under various oxygen concentrations. J Clin Microbiol 2000; 38(2): 763-7.
  7. Inceboz T, Inceboz U, �zt�rk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J Chemother 2004; 16(5): 459-62.
  8. Villanueva JP, Mancillas AR, Campos AH. Antiprotozoal activity of proton-pump inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21(24): 7351-4.
  9. G��men B. Anaerobik protozoonlarda (Protista) solunum ve detoksifikasyon organeli: Hidrogenezom. Turkiye Parazitol Derg 2003; 27(2): 152-60.
  10. Kulda J. Trichomonads, hydrogenosomes and drug resistance. Int J Parasitol 1999; 29(2): 199-212.
  11. Adagu IS, Nolder D, Warhurst DC, Rossignol JF. In vitro activity of nitazonide and related compounds against isolates of Giardia lamblia, Entamoeba histolytica and Trichomonas vaginalis. J Antimicrob Chemother 2002; 49(1): 103-11.
  12. Dunne RL, Dunn LA, Upcroft P, O'Donoghue PJ, Upcroft JA. Drug resistance in the sexually transmitted protozoan Trichomonas vaginalis. Cell Res 2003; 13(4): 239-49.
  13. Cudmore SL, Delgaty KL, Hayward-McClelland SF, Petrin DP, Garber GE. Treatment of infections caused by metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis. Clin Microbiol Rev 2004; 17(4): 783-93.
  14. Sena AC, Bachmann LH, Hobbs MM. Persistent and recurrent Trichomonas vaginalis infections: epidemiology, treatment and management considerations. Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12(6): 673-85.
  15. Shea TA, Burburan PJ, Matubia VN, et al. Identification of proton-pump inhibitor drugs that inhibit Trichomonas vaginalis uridine nucleoside ribohydrolase. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24(4): 1080-4.
  16. Schwebke JR, Barrientes FJ. Prevalence of Trichomonas vaginalis isolates with resistance to metronidazole and tinidazole. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(12): 4209-10.
  17. Krashin JW, Koumans EH, Bradshaw-Sydnor AC, et al. Trichomonas vaginalis prevalence, incidence, risk factors and antibiotic-resistance in an adolescent population. Sex Transm Dis 2010; 37(7): 440-4.
  18. M�ller M, Lossick JG, Gorrell TE. In vitro susceptibility of Trichomonas vaginalis to metronidazole and treatment outcome in vaginal trichomoniasis. Sex Transm Dis 1988; 15(1): 17-24.
  19. Goodhew EB, Secor WE. Drug library screening against metronidazole-sensitive and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis isolates. Sex Transm Infect 2013; 89(6): 479-84.

İletişim (Correspondence):

Uzm. Dr. Ayşeg�l Aksoy G�kmen,

Katip �elebi �niversitesi Tıp Fak�ltesi,

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

35100, Karabağlar, İzmir, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 232 244 4444,

E-posta (E-mail): aaksoygokmen@hotmail.com

Yazdır