Yazdır

�zg�n �alışma/Original Article
Mikrobiyol Bul 2017; 51(3): 195-208

Bir �niversite Hastanesinde Yetişkin Hastalardan İzole Edilen
Streptococcus pneumoniae Suşlarının Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci

Serotype Distribution and Antibiotic Resistance of Streptococcus pneumoniae
Strains Isolated from� the Adult Patients in a Turkish University Hospital

L�tfiye �KS�Z1, Nezahat G�RLER1

1 İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul.

1 Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine, Department of Medical Microbiology, Istanbul, Turkey.

�Z

Streptococcus pneumoniae'nın etken olduğu enfeksiyonlar, t�m d�nyada morbiditenin ve mortalitenin en �nemli nedenidir. S.pneumoniae, �zellikle yetişkinlerde en yaygın toplumda gelişen pn�moni etkenidir. İnvaziv pn�mokok hastalığı sıklıkla yaşlılar, k���k �ocuklar ve bağışıklığı zayıflamış bireylerde g�r�lmektedir. Bu enfeksiyonlardan korunmak i�in aşıların kullanımı, hem �ocuklarda hem de yetişkinlerde hastalık y�k�n� azaltmak i�in etkili bir y�ntemdir. S.pneumoniae'nın kaps�l polisakkaritlerinden sıklıkla izole edilen serotipler saflaştırılarak polivalan aşılarda kullanılmaktadır. S.pneumoniae suşlarının serotiplerinde ve antibiyotik direncinde �lkeler ve b�lgeler arasında belirgin farklılıklar g�zlenmektedir. Bu nedenle her �lkenin ve b�lgenin kendi serotiplerini ve antibiyotik direncini belirlemesi gerekmektedir. Bu �alışmada, hastanemizdeki erişkin hastaların invaziv ve noninvaziv �rneklerinden izole edilen S.pneumoniae suşlarında serotip dağılımı, antibiyotik direnci ve aşı kapsama oranlarının belirlenmesi ama�lanmıştır. �alışmada, 2007-2014 yılları arasında erişkin hastaların invaziv ve noninvaziv �rneklerinden izole edilen toplam 100 S.pneumoniae suşu kullanılmıştır. Suşlar klasik y�ntemlerle tanımlanmıştır. Serogruplandırma lateks agl�tinasyon y�ntemiyle, serotiplendirme klasik kaps�l şişme reaksiyonu ile ticari tipe �zg�l antiserumlar kullanılarak yapılmıştır. Penisilin G, sefotaksim ve eritromisin i�in antibiyotik duyarlılık testi gradiyent test kullanılarak yapılmış ve "Clinical and Laboratory Standards Institute� (CLSI)" �nerilerine g�re değerlendirilmiştir. Toplam 100 S.pneumoniae suşunun %64'� noninvaziv, %36'sı invaziv �rneklerden izole edilmiştir. T�m suşlar i�inde en sık 3 (%20), 19F (%9), 8 (%7), 14 (%7), 23F (%6), 6A (%6) serotipleri saptanmıştır. İnvaziv �rneklerden izole edilen S.pneumoniae suşlarında en sık 3 (%22), 14 (%14), 1 (%8); noninvaziv �rneklerden en sık 3 (%19), 19F (%11), 6A (%9), 23F (%8) serotipleri saptanmıştır. T�m suşlarda penisilin G'ye %2, sefotaksime %3 orta d�zey diren� saptanmıştır. İnvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda %25, noninvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda %37 olmak �zere toplam olarak %33 oranında eritromisine diren� saptanmıştır. Aşı kapsama oranları PCV13 i�in %68 ve PPV23 i�in %78 olarak bulunmuştur. �alışmamızda, diğer �alışmalarla kıyaslandığında, genel olarak eritromisin direnci benzer olarak� bulunmakla birlikte, penisilin direncinin daha d�ş�k olarak bulunması sevindirici bir sonu� olarak yorumlanmıştır. Bu �alışma, hastanemizde yetişkin toplumda ciddi pn�mokok enfeksiyonlarında serotip 3'�n baskın olduğunu g�stermesi bakımından �nemlidir. Bu nedenle, yetişkinlerde ve �zellikle yaşlılarda rutin pn�mokok aşılama programına ge�ilmesi �nerilmektedir. Sonu� olarak, ciddi pn�mokok enfeksiyonlarında uygun ampirik tedavinin başlanabilmesi i�in �lkemizdeki serotip dağılımının ve antibiyotik direncinin bilinmesi �nem taşımaktadır.

Anahtar s�zc�kler: Streptococcus pneumoniae; serotip; antibiyotik direnci.

ABSTRACT

Infections caused by Streptococcus pneumoniae are the most important cause of morbidity and mortality worldwide. S.pneumoniae is the most common cause of community-acquired pneumonia, especially in adults. Invasive pneumococcal disease� can usually occur in the elderly, children and immunocompromised individuals. Usage of the vaccines� for the protection against S.pneumoniae infections, is an effective method to reduce the burden of disease in both children and adults. Serotypes frequently isolated from purified capsular polysaccharides of S.pneumoniae are used in polyvalent vaccines. Significant differences are observed between countries and regions in serotypes and antibiotic resistance of S.pneumoniae strains. For this reason, each country and region should determine their own serotypes and antibiotic resistance. The aim of this study was to determine serotype distribution, antibiotic resistance and vaccine coverage rates in S.pneumoniae strains isolated from invasive and non-invasive samples of adult patients in our hospital. A total of 100 S.pneumoniae isolates from invasive and non-invasive samples of adult patients between March 2007 and August 2014 were used in this study. S.pneumoniae strains were identified by conventional methods. Serogrouping was performed with the latex particle agglutination and serotyping was made with the conventional Quellung reaction using a commercial type-spesific antisera (Statens Serum Institute, Copenhagen, Denmark). Antibiotic susceptibility testing for penicillin G, cefotaxime and erythromycin was performed by gradient test and evaluated according to the breakpoints of Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Sixty four percent of of the S.pneumoniae strains were isolated from non-invasive� and 36% were isolated from invasive samples. Serotype 3 (20%), 19F (9%), 8 (7%), 14 (7%), 23F (6%), 6A (6%) were most common determined serotypes among all strains. Among S.pneumoniae strains isolated from invasive samples serotype 3 (22%), 14 (14%), 1 (8%) and in S.pneumoniae strains isolated from non-invasive samples 3 (19%), 19F (11%), 6A (9%), 23F (8%) were the most common serotypes. Among all isolates 2% penicillin and 3% cefotaxime intermediate resistance were detected. Erythromycin resistance was detected in 25% of invasive, 37% of non-invasive strains and a total of 33% in all of the isolates. Vaccine coverage rates were found to be 68% for PCV13 and 78% for PPV23 among all isolates. In our study penicillin resistance was lower compared with the other similar studies in the world, but resistance against erythromycin was almost�� similar. This study is important to show that serotype 3 predominated in serious pneumococcal infections in the adult population of our hospital. For this reason, administration of routine pneumococcal vaccination program in adults and especially in the elderly is recommended. In conclusion, it is important to know the serotype distribution and antibiotic resistance of S.pneumoniae to monitor the empirical treatment in serious pneumococcal infections.

Keywords: Streptococcus pneumoniae; serotype; antibiotic resistance.

Geliş Tarihi (Received): 09.09.2016 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 30.01.2017

GİRİŞ

Streptococcus pneumoniae, bakteriyel pn�moni, menenjit ve orta kulak iltihabının en �nemli etkenlerindendir. Bakteri �oğunlukla �st solunum yolunda, �zellikle nazofarenkste kolonize olur1-3. Sağlıklı erişkinlerde nazofarenks taşıyıcılığı oranı %5-70 olarak bildirilmekte ve bu oran yaş, �evre kalabalık ortamda bulunma, viral enfeksiyon varlığı, �nceden antibiyotik kullanımı, evde kreşe veya okula giden �ocukların varlığı gibi fakt�rlere bağlı olarak değişmektedir4. Bunun yanı sıra aspirasyonla akciğere yerleşip, kan dolaşımına ve meninkslere ge�erek akut, p�r�lan ve hayatı tehdit eden menenjit ve bakteremi gibi ciddi enfeksiyonlara neden olabilir. S.pneumoniae'nın polisakkarit kaps�l� bakteriyi fagositozdan koruyan en �nemli virulans fakt�r�d�r1-3. Gram-pozitif, kaps�l i�eren ve diplokok şeklinde g�r�len S.pneumoniae'nın kaps�l antijenlerine g�re 92 farklı serotipi vardır. Danimarka adlandırma sistemine g�re serotipler, polisakkarit kaps�l�n kimyasal i�eriği ile ilişkili �apraz reaktivite �zelliklerine g�re 46 serogruba (ve 92 serotipe) ayrılmıştır. Aynı serogrupta birden �ok serotip bulunabilir. Aynı serogrupta bulunan aynı numaralı serotipler ilk defa tanımlandıkları zamana g�re b�y�k harfle g�sterilen ek harfler alırlar4.

Bu serotiplerden 23'� pn�mokoklara bağlı bakteremi ve menenjitin %88'den fazlasından sorumludur5-8. Kaps�l polisakkaritlerinden sıklıkla izole edilen serotipler saflaştırılarak polivalan aşılarda kullanılmaktadır9.

S.pneumoniae, �zellikle yetişkinlerde en yaygın toplumda gelişen pn�moni (TGP) etkenidir ve hastaneye yatış oranlarının %30-70'inden sorumludur. İnvaziv pn�mokok hastalığı (İPH), steril v�cut sıvılarından (kan, beyin-omurilik sıvısı, plevra, perikard, periton sıvısı, kemik ve eklem sıvısı vb.) S.pneumonaie'nın izolasyonu olarak tanımlanır. İPH, sıklıkla k���k �ocuklar (6 ay-2 yaş arası), yaşlılar (65 yaş �st�) ve bağışıklığı zayıflamış bireylerde g�r�l�r. T�m d�nyada İPH'lerden sıklıkla izole edilen baskın serotiplerin 14, 4, 1, 6A, 6B, 3, 8, 7F, 23F, 18C, 19F ve 9V olduğu bildirilmiştir3. S.pneumoniae serotipleri, nazofarengeal taşıyıcılık prevalansı, invaziv hastalık yapma �zelliği ve hastalık insidansında �nemli farklılık g�sterir. En yaygın serotipler, �ocuklarda 19A, 19F ve 14; yetişkinlerde ise 19A, 3, 6A ve 7F'tir. Serotipler, farklı patojenitelere sahiptir. Serotip 2 sıklıkla invaziv hastalığa neden olur.� Serotip 1 ve 3 genellikle pn�monili, serotip 6, 10 ve 23 �oğunlukla menenjitli hastalardan izole edilmiştir. Serotip 1, 3, 4, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F d�nya �apında İPH ile baskın olarak ilişkili serotiplerdir. Serotip 3, 4, 6A, 6B, 7, 9N, 9V, 11, 12, 14, 15A, 15F, 16, 18C, 22, 23A, 23B, 31, 33 ve 35 mortaliteyle ilgili bulunmuştur6-8.��

S.pneumoniae'nın neden olduğu enfeksiyonlardan korunmak i�in aşıların kullanımı, �ocuklarda ve yetişkinlerde hastalık y�k�n� azaltmak i�in etkili bir y�ntemdir8. Ancak opsonizasyon yapan antikorların primer hedefi olan bakteriyel y�zey polisakkaritlerinin zayıf imm�nojenik �zelliği nedeniyle, pn�mokoklara karşı aşı geliştirilmesi, yavaş işleyen bir s�re�tir6. Yetişkinler i�in g�n�m�zde iki tip onaylanmış aşı bulunmaktadır: 23 saflaştırılmış kaps�ler polisakkarit antijen i�eren pn�mokokal polisakkarit aşı (PPV23) ve toksik olmayan bir proteine kovalent bağlı kaps�ler polisakkarit antijenleri i�eren pn�mokokal protein-konjuge aşı (PCV13)8. PCV 13, 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F serotiplerini; PPV23 ise 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C,19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F serotiplerini kapsamaktadır4.

Pn�mokok aşıları ile ilgili ilk klinik �alışma 1911 yılında G�ney Afrika'daki maden iş�ilerinde yapılmıştır. Penisilinin keşfi nedeniyle aşı �alışmalarına ara verilmesinin ardından 1977'de 14 valanlı aşı geliştirilmiştir4. İlk PPV23 aşısı, 1980'lerin başında, bilinen pn�mokok serotiplerinin 23'�n�n saflaştırılmış kaps�ler polisakkaritlerini i�eren bir aşı olarak, �nce Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde, sonra Avrupa'da kullanıma sunulmuştur. Aşının kapsadığı serotipler, yetişkinlerdeki İPH olgularının %85-90'ından sorumludur6,8. Polisakkarit aşılar, iki yaşından k���k �ocuklarda yeterli, etkili ve uzun s�reli antikor yanıtı oluşturamadığından, k���k �ocuklar i�in 7 serotip i�eren kaps�ler polisakkarit i�eren pn�mokokal konjuge aşı (PCV7) hazırlanmış ve 2000 yılında ABD'de lisans almıştır. 2009 yılında 10 valanlı, 2010 yılında 13 valanlı aşılar kullanıma girmiştir4. Konjuge aşının uygulanması, �ocuklarda aşı serotipleriyle oluşan İPH'leri �nemli �l��de azaltmıştır. �ocuklarda pn�mokokal konjuge aşının uygulanmasından indirekt olarak yetişkinler de faydalanmıştır. Bazı �alışmalarda PCV7'nin kullanımı sonrası ile aşı �ncesi d�nem kıyaslandığında, yetişkinlerde İPH oranlarının %32-38 oranında d�ş�ş g�sterdiği bildirilmiştir. Ancak PCV7'nin sunumunu takiben PPV23'te mevcut olan (serotip 19A) ve bu aşıda olmayan (serotip 23A) serotiplerin neden olduğu İPH olgularının sayısı artış g�stermiştir6,10,11. �ocukların ve yetişkinlerin aşılanması i�in �retilen yeni konjuge aşıların (PCV10 ve PCV13) artan serotip kapsama alanı (�zellikle PCV13), pn�mokok hastalığı riski olan yetişkinlerde, konjuge aşının yararlarını genişletmiştir6. T�rkiye'de PCV7 2008 yılında, PCV10 aşısı 2009 yılında, PCV13 aşısı ise 2011 yılında ulusal aşı takviminde yer almıştır4.

Pn�mokok aşılarının etkin koruma sağlaması i�in d�rt temel prensip, m�mk�n olduğu kadar �ok ve en yaygın, aynı zamanda ciddi hastalıkla ve antibiyotik direnciyle ilişkili serotipleri kapsaması ve uzun s�re koruyuculuk sağlamasıdır8. S.pneumoniae suşlarının serotiplerinde ve antibiyotik direncinde �lkeler ve b�lgeler arasında belirgin farklılıklar g�zlendiğinden her �lkenin ve b�lgenin kendi serotip ve antibiyotik diren� profilini belirlemesi gerekmektedir. Bu ama�la s�rveyans �alışmalarının ger�ekleştirilmesi ve s�rekliliği �nem kazanmaktadır.

Bu �alışmada, hastanemizdeki erişkin hastaların invaziv ve noninvaziv �rneklerinden izole edilen S.pneumoniae suşlarında serotip dağılımı, antibiyotik direnci ve aşı kapsama oranlarının belirlenmesi ama�lanmıştır.

GERE� ve Y�NTEM

Bu �alışmada, Mart 2007-Ağustos 2014 tarihleri arasında hastanemizin �eşitli kliniklerinde yatarak veya ayaktan tedavi alan erişkin hastaların �eşitli muayene maddelerinden (kan, plevra sıvısı, balgam, bronkoalveoler lavaj sıvısı, trakeal aspirat vb.) izole edilen toplam 100 S.pneumoniae suşu kullanıldı (Şekil 1).


Şekil 1

�alışmaya dahil edilen yetişkin hastaların yaş aralığı 19-91 ve ortalama yaşı 54.96 � 17.4 olarak bulundu. Hastaların %34'�n�n < 50 yaş, %31'inin 50-64 yaş ve %35'inin 65-91 yaş aralığında olduğu saptandı. Toplam 100 adet S.pneumoniae suşunun %64'� noninvaziv, %36'sı invaziv �rneklerden izole edildi. İnvaziv �rneklerin izole edildiği hastaların yaş ortalaması 53.6 � 16.4; noninvaziv �rneklerin izole edildiği hastaların yaş ortalaması 55.94 � 16.2 olarak bulundu.

S.pneumoniae suşları invaziv ve noninvaziv klinik �rneklerden klasik y�ntemlerle izole edildi. Serogruplandırma lateks agl�tinasyon y�ntemiyle, serotiplendirme klasik kaps�l şişme reaksiyonu ile ticari tip-spesifik (Statens Serum Institute, Kopenhag, Danimarka) antiserumlar kullanılarak yapıldı. Penisilin G, sefotaksim ve eritromisin i�in antibiyotik duyarlılık testi gradiyent test (E-test, bioMerieux, Fransa) kullanılarak yapıldı ve "Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)" �nerilerine g�re değerlendirildi12. Menenjit dışı enfeksiyonlardan izole edilen suşlarda penisilin minimum inhibit�r konsantrasyonu (MİK) ≤ 2 �g/ml olan suşlar duyarlı, 4 �g/ml olan suşlar orta duyarlı, ≥ 8 �g/ml olan suşlar diren�li;� sefotaksim MİK'i ≤ 1 �g/ml olan suşlar duyarlı, 2 �g/ml olan suşlar orta duyarlı, ≥ 4 �g/ml olan suşlar diren�li olarak kabul edildi. T�m suşlarda eritromisin MİK'i ≤ 0.25 olan suşlar duyarlı, 0.5 olan suşlar orta duyarlı, ≥ 1 �g/ml olan suşlar diren�li kabul edildi (Tablo I)12. S.pneumoniae ATCC 49619 suşu kontrol suş olarak kullanıldı.


Tablo I

BULGULAR

İzole edilen S.pneumoniae suşlarının %36'sı invaziv, %64'� noninvaziv �rneklerden izole edilmiştir (Tablo II). Suşların %90'ının serogrup/serotipi belirlenmiş ve 38 farklı serotip saptanmıştır (Tablo III). İnvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda ��,� noninvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda yedi olmak �zere toplam 10 suşun (%10) serogrup/serotipi belirlenememiştir. En sık 3 (%20), 19F (%9), 8 (%7), 14 (%7), 23F� (%6), 6A (%6) serotipleri saptanmıştır. İnvaziv �rneklerden izole edilen S.pneumoniae suşlarında en sık 3 (%22), 14 (%13.8), 1 (%8.3); noninvaziv �rneklerden en sık 3 (%18.7), 19F (%11), 6A (%9), 23F (%8), 19A (%6) serotipleri saptanmıştır. Suşlar arasında PPV23 aşı kapsamındaki 2, 7F, 22F serotiplerine rastlanmamış, beş suşun aşı kapsamı dışı serotiplere sahip olduğu bulunmuştur (Tablo III).


Tablo II

Tablo III

PCV13 i�in aşı kapsama oranı %68 ve PPV23 i�in %78 olarak bulunmuştur. İnvaziv ve noninvaziv �rneklerden izole edilen izolatlarda saptanan serotipler ile aşı kapsama oranları Tablo II ve Tablo III'te belirtilmiştir.

İnvaziv ve noninvaziv �rneklerden izole edilen PCV13 ve PPV23 serotiplerine ait suş sayıları Şekil 2 ve Şekil 3'te g�sterilmiştir.


Şekil 2

Antibiyotik duyarlılık test sonu�ları Tablo IV'te g�sterilmiştir. T�m suşlar i�inde penisilin G i�in %2, sefotaksim i�in %3 oranında orta duyarlı suş bulunmuştur. Penisilin ve sefotaksime orta duyarlı bulunan invaziv suşun serogrup 21/39 (MİK= 3 �g/ml), penisiline orta duyarlı bulunan noninvaziv suşun serotip 6C, (MİK= 3 �g/ml), sefotaksime orta duyarlı bulunan noninvaziv iki suşun ise serotip 6B (MİK= 1.5 �g/ml) ve serotip 19B/C (MİK= 1.5 �g/ml) olduğu saptanmıştır. İnvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda %25, noninvaziv �rneklerden izole edilen suşlarda� %37 olmak �zere toplamda %33 oranında eritromisine diren� saptanmıştır.


Tablo IV

TARTIŞMA

S.pneumoniae'nın etken olduğu enfeksiyonlar, t�m d�nyada morbiditenin ve mortalitenin en �nemli nedenidir13. Farklı coğrafi b�lgelerden farklı S.pneumoniae serotiplerinin izole edildiği bildirilmektedir3. Bu nedenle her �lke, b�lge ve hastanenin kendi serotiplerini belirlemesi gerekmektedir. Bu �alışmada hastanemizdeki yetişkin hastaların invaziv (n= 36) ve noninvaziv (n= 64) �rneklerinden izole edilen toplam 100 S.pneumoniae suşunun serotipleri saptanmış ve antibiyotik direnci belirlenmiştir. �alışmamızda yetişkin hastalar arasında en sık saptanan serotipler 3, 19F, 8, 14, 23F, 6A olarak saptanmıştır. İnvaziv �rneklerden izole edilen S.pneumoniae suşlarında en sık 3 (%22), 14 (%13.8), 1 (%8.3); noninvaziv �rneklerden en sık 3 (%18.7), 19F (%11), 6A (%9), 23F (%8), 19A (%6) serotipleri saptanmıştır. �alışmamızda aşı kapsama oranları PCV13 i�in %68 ve PPV23 i�in %78 olarak bulunmuştur. �lkemizde 2005-2015 yılları arasında 14 merkezden toplanan yetişkin hastaların invaziv �rneklerinden izole edilen 346 S.pneumoniae suşunda en sık izole edilen serotiplerin 3, 19F, 19A, 14 ve 6B olduğu ve bizim �alışmanın sonu�larıyla uyumlu olduğu belirlenmiştir. Beyin omurilik sıvısı dışı izolatlarda orta duyarlı ve diren�li suş oranları, sırasıyla, penisilin i�in� %5.8 ve %0.6; sefotaksim i�in %6.5 ve %1.6 olarak bulunmuştur. Aynı �alışmada eritromisine diren� (%28.6) mevcut �alışmayla (%33) benzerlik g�stermiş, 19F ve 19A serotiplerinde daha y�ksek oranda penisilin ve eritromisin direnci olduğu belirtilmiştir. Araştırmacılar aşı kapsama oranlarını PCV13 i�in %53.5 ve PPV23 i�in %62.3 olarak bildirmişlerdir14. Bizim �alışmamızda belirlenen PCV13 i�in %68 ve PPV23 i�in %78 aşı kapsama oranlarının Has�elik ve arkadaşlarının15 �alışmasına g�re nispeten daha y�ksek olduğu g�zlenmiştir. �lkemizde konjuge aşı uygulamasının değerlendirildiği, 15 merkezden elde edilen suşlarla yapılan �alışmada 0-18 yaş arası İPH'li olan �ocuklarda en yaygın serotiplerin 19F, 6B, 4, 14, 19A, 3, 23F ve 1 olduğu bildirilmiştir. Bu �alışmada PCV13 aşısının kapsama oranı sırasıyla, ≤ 2 yaş �ocuklarda %85.3;� 2-5 yaş arası �ocuklarda %62.7 ve ≥ 5-18 yaş �ocuklarda %37.5 olarak bulunmuştur.

�lkemizde 2008-2014 yılları arasında yapılan, �ocuk hastalardan izole edilen 335 invaziv S.pneumoniae suşunu kapsayan bir başka �ok merkezli �alışmada, en sık saptanan serotiplerin 19F, 6B, 14 ve 3 olduğu belirtilmiştir16. Mevcut �alışmada invaziv �rneklerden izole edilen S.pneumoniae suşlarında en sık saptanan serotipler 3, 14 ve 1;� noninvaziv �rneklerden izole edilen S.pneumoniae suşlarında en sık saptanan serotipler 3, 19F, 6A, 23F, 8, 19A olarak bulunmuştur. �eşitli araştırmalarda Avrupa'da en sık saptanan serotiplerin 1, 3, 7F, 14, 19A olduğu bildirilmesine rağmen �lkeler arasında b�y�k farklılıklar vardır8. S.pneumoniae serogruplarının değerlendirildiği bir meta-analizde, b�y�k �ocukların ve yetişkinlerin kan �rneklerinden izole edilen suşlarda Asya'da en sık 1, 19 ve 3; Avrupa'da ise 1, 14 ve 9 serogruplarının saptandığı bildirilmiştir17.

S.pneumoniae'nın nazofarenkste kolonize olması �nemli bir �zelliktir, ��nk� �nceden nazofarengeal kolonizasyon olmaksızın pn�mokok hastalığı ortaya �ıkmamaktadır. Kolonizasyon, yenidoğan d�neminde ortaya �ıkar ve �ocuklar arasında hızlı bir yayılım g�sterir. Hem �ocuklar hem de yetişkinler arasında S.pneumoniae'nın yayılım mekanizmalarından biri aile �yeleridir8. T�rkiye'de yapılan bir �alışmada 1382 sağlıklı �ocukta S.pneumoniae taşıyıcılığı nispeten d�ş�k oranda (%8.5) bulunmuştur. Bakır ve arkadaşlarının18, 1382 sağlıklı �ocuktan izole edilen 118 S.pneumoniae suşunda en sık saptanan serotiplerin 6, 23, 19 ve 9 olduğunu belirtmiştir. Penisilin direnci ise bizim �alışmamıza (%2) g�re olduk�a y�ksek (%28.8) olarak bildirilmiştir.

"The Tigecycline Evaluation Surveillance Trial (TEST)" �alışmasında 2004-2009 yılları arasında 47 �lkeden elde edilen invaziv S.pneumoniae suşları arasında, yetişkinlerde en yaygın serotiplerin 19A, 3, 6A ve 7F ve penisilin direncinin y�ksek oranda saptandığı serotiplerin 19A, 19F, 35B, 6A, 6B, 23A, 9V, 15A ve 14 olduğu bildirilmiştir7. Yaşlı bireylerde PPV23 kullanımının TGP riskini değiştirip değiştirmediğini anlamak i�in yapılan geniş kapsamlı bir �alışmada, aşının pn�mokok bakteremisinde anlamlı azalmaya yol a�tığı, ancak pn�moni riskini değiştirmediği saptanmıştır10. 2006-2008 yılları arasında Portekiz'de19. İPH'li yetişkinlerde serotip dağılımı ve antibiyotik direnci incelenmiş, en sık saptanan serotiplerin 3, 1, 7F, 19A ve 14 olduğu bulunmuştur. Portekiz'de 1996'dan beri PPV23 uygulanmasına rağmen, PPV23 ile �nlenebilir. İPH oranının stabil kaldığı ve %80'in �st�nde olduğu belirtilmiş, �nceki verilerle kıyaslandığında, yetişkin İPH'de PCV7'nin kapsadığı serotiplerde bir azalma, PCV13 serotiplerinde artış saptandığı g�zlenmiş ve bu durumun PCV13 aşısının potansiyel kapsama oranının 2008'de %70'e �ıktığı bildirilmiştir. �alışmamızdaki PCV13 kapsama oranı (%68) Portekiz'deki �alışma ile uyumlu olarak saptanmıştır. Penisiline duyarlı olmayan suş oranı %17, eritromisine diren�li suş oranı %18 olarak bildirilmiştir19. Bu �alışmada ise eritromisine diren�li suş oranı biraz fazla olmakla beraber (%33), penisiline duyarlı olmayan suş oranı �ok daha d�ş�k� (%2, orta duyarlı) bulunmuştur.

İPH'li olan 494 yetişkin ile yapılan bir �alışmada 65 yaşın altındaki hastalarda serotip 1'in, 65 yaşın �st�ndeki hastalarda serotip 23F'nin baskın olduğu bildirilmiştir3. Mevcut �alışmada ise İPH'li olan hastaların %77'si 65 yaşın altında idi ve farklı olarak baskın serotipin 3 olduğu saptandı. Maraki ve arkadaşlarının20 Yunanistan'da 195 S.pneumoniae suşu ile yaptıkları �alışmada, en sık 19F serotipinin g�r�ld�ğ� ve makrolid direncinin %32.8 olduğu bildirilmiştir. Bu sonu�, bizim sonu�larımızla (%33) uyumlu bulunmuştur. Ancak Maraki ve arkadaşlarının �alışmasında bizim sonu�larımıza (%2) g�re olduk�a y�ksek oranda (%38) penisiline duyarlı olmayan (orta duyarlı ve diren�li) suş bildirilmiştir.

Asya �lkelerinde yetişkinlerde İPH'nin epidemiyolojisinin incelendiği bir �alışmada, en sık izole edilen serotiplerin �in'de 19F, 19A, 6B, 23F, 14 ve 6A; Tayland'da (65 yaş �st� yetişkinlerde) 6B, 19A, 23F, 4 ve 9; Japonya'da 12F, 3, 6B ve 14; Malezya'da 19F, 19A, 23F, 6A ve 6B olduğu bildirilmiştir21. Aynı �alışmada, �in'de eritromisin direncinin 2001 yılında %75'in �zerinde ve levofloksasin direncinin %3.3 olduğu; Japonya'da penisiline diren�li S.pneumoniae suşlarının %12.5 oranında olduğu ve eritromisin direncinde d�nyada en y�ksek oran olan %80'e ulaşıldığı bildirilmiştir21. Araştırmacılar bu �lkelerde S.pneumoniae suşlarında artan penisilin direnciyle birlikte �oğul dirence dikkat �ekmişlerdir. �alışmada PPV'nin, imm�nkompetan yaşlı bireylerde İPH riskini azalttığını bildirmişler, fakat aşılı yaşlı bireylerde pn�moni insidansında azalmaya dair kanıt bulamamışlardır. Yaşlı bireylerde PCV'nin olası avantajları, aşılamadan sonra aşı serotiplerine karşı daha y�ksek seviyede koruma sağlaması ve tekrarlanan aşılamayla koruma s�resinin uzamasıdır. �ocuklarda pn�moniye karşı PCV'nin etkinliği, yetişkinlerde non-bakteremik pn�mokokal pn�moniye karşı koruma olasılığını da artırabilmektedir21. Bizim �alışmada ise İPH'li olan yetişkin hastalarda en sık 3, 14, 1 serotipleri saptanmıştır. İsrail'de ulusal s�rveyans �alışmasının sonu�larına g�re 18-49 yaş aralığında en sık saptanan serotiplerin 1, 5, 8, 7F ve 9V; 75 yaş �st� hastalarda 3, 19A, 23F ve 14 olduğu, PCV13'�n kapsama oranının %63.7 oranında olduğu bildirilmiş ve bizim �alışmamızın sonu�larıyla (%68) benzerlik g�sterdiği g�zlenmiştir22. Şili'de bakteremik pn�moni hastalarından izole edilen S.pneumoniae suşlarının ��te ikisinin 14, 7F, 9V, 12F, 22F, 6A, 8, 4 ve 1 serotiplerine ait olduğu bildirilmiştir. Bu �alışmadaki penisilin direncinin (%1.7) bizim �alışmamıza benzer (%2) olduğu saptanmıştır23.

�eşitli� fizyopatolojik mekanizmalarla ilişkili İPH ve/veya pn�moni i�in dalak disfonksiyonu, orak h�creli anemi, alkol bağımlılığı, kronik hepatit, siroz, kalp hastalığı, kalp yetmezliği, kronik akciğer hastalığı, obezite, AIDS ve yaşlılık gibi bir�ok risk fakt�r�� bulunmaktadır24. S.pneumoniae, �zellikle yaşlılarda TGP'nin ve enfeksiyondan �l�m olgularının en yaygın nedenidir10,25,26. Bu nedenle "Advisory Commitee on Immunization Practices (ACIP)", 65 yaş ve �st� t�m yetişkinler i�in tek doz PPV23 aşısını �nermiştir27,28. PPV23, ABD'de 30 yaşın �st�ndeki bireylerde kullanım i�in onay almıştır ve yaşlı n�fusun ��te ikisi bu aşıyla aşılanmıştır. Aşının sağlıklı yaşlı bireylerde İPH riskini azalttığı g�sterilmesine rağmen, aşılı yetişkinlerde pn�moni insidansında azalma olduğunu g�steren deliller yetersizdir10. T�rkiye'de 2011 yılından beri �ocuklara rutin olarak pn�mokok aşılama programı uygulanmakta, yetişkinler i�in �eşitli risk gruplarındaki bireylere aşı uygulanması �nerilmektedir29. T�rkiye'de yetişkinlerde pn�mokok aşılama oranının risk grubundakiler i�in %1-3 arasında olduğu tahmin edilmektedir (T�rkiye'de koruyucu sağlık hizmetlerinin �nemli bir b�l�m� olan aşılama d�zeylerini belirlemek amacıyla yapılan bir �alışmada, 65 yaş �st� 112 yetişkin bireyin aşı bilgisinin olmadığı ve hi�birinin pn�mokok aşısı olmadığı belirlenmiştir30. �zellikle yaşlılarda aşılamanın �nemine vurgu yapılan eğitim �alışmaları ile bu durumun �n�ne ge�ilebileceği d�ş�n�lmektedir.

Pn�mokok enfeksiyonlarının tedavisinde ilk se�enek penisilin olmasına rağmen t�m d�nyada giderek artan sıklıkta penisiline diren� g�r�lmeye başlanmıştır. "European Centers for Disease Control and Prevention (ECDC)" verilerine g�re, S.pneumoniae suşlarında en y�ksek penisilin direnci Romanya (%46.7) ve İspanya'da (%27.9) en d�ş�k diren� ise Hollanda (%2.1) ve Bel�ika'da (%1.3) g�r�lmektedir31. Benzer şekilde eritromisine diren� oranları da giderek y�kselmekte, Romanya (%48) ve Slovakya (%41) en y�ksek eritromisin direncine sahip �lkeler arasında başı �ekmektedir. Bu araştırmaya g�re S.pneumoniae suşlarında penisiline duyarlı olmayan (orta duyarlı ve y�ksek d�zey direnci kapsayan) suş oranı %18.8 ve eritromisin direnci %16.1 olarak bildirilmiştir30. T�rkiye'de ise �eşitli �alışmalarda S.pneumoniae suşlarında penisiline duyarlı olmayan (diren�li ve orta duyarlı) suş oranının %4.8-%52.5 arasında olduğu bildirilmiştir32,33. Bu �alışmada eritromisine diren� %33 olarak bulunmasına rağmen, penisilin ve sefotaksime direncin (sırasıyla, %2 ve %3, orta duyarlı) d�ş�k olduğu g�zlenmiştir.

�ocuklarda PCV7'nin uygulanmasının ardından, aşının kapsamadığı diğer serotiplerin insidansının artmasıyla, PCV13'�n etkinliğinin azalabileceği bildirilmiştir8. Nitekim Japonya'da PCV13'�n rutin kullanıma başlamasının ardından aşı dışı serotiplerde (15A, 23A, 6C, 35B) artış g�zlenmiş ve bu serotiplerde penisilin direnciyle birlikte �oğul direncin varlığı ve antibiyotik direncinin arttığına dikkat �ekilmiştir34. �alışmamızda da, beş suşun aşı dışı serotiplere (6C, 15C, 35C, 19B/C, 21/39) sahip olduğu bulunmuştur.

Yetişkinlerde pn�mokok enfeksiyonlarını �nlemek i�in aşıların irdelendiği 25 meta-analiz �zerinden yapılan bir değerlendirmede, PPV'nin İPH ve pn�mokokal pn�moni riskini azalttığı ve aşı etkinliğinin her iki klinik durumda da %74 olduğu bildirilmiştir. D�ş�k gelirli �lkelerde pn�moninin t�m etkenlerine karşı aşının etkin olduğu, fakat y�ksek gelirli �lkelerde ya genel pop�lasyonda ya da kronik hastalığı olan yetişkinlerde aşının etkin olmadığı; ve PPV'nin mortalitedeki �nemli azalmayla ilişkili olmadığı belirtilmiştir. Aşı etkinliğinin, kronik hastalığı olan yetişkinlerde daha zayıf olduğu bulunmuştur. Araştırma, pn�moninin t�m nedenlerini ve mortaliteyi �nlemek i�in PPV'nin rutin kullanımını destekleyecek kanıt bulunamadığını bildirmektedir35.

Pn�mokok enfeksiyonlarından korunmada, uygulanan aşının etkinliğinin belirlenmesi i�in pn�mokokların serogrup/serotiplerinin saptanması gerekmektedir. Bu ama�la �lkemizde sistemli s�rveyans �alışmalarının yaygınlaşması gerekmektedir. Aynı zamanda ciddi pn�mokok enfeksiyonlarında uygun ampirik tedavinin uygulanabilmesi i�in antibiyotik direncinin bilinmesi �nem taşımaktadır. Bu �alışma, hastanemizdeki yetişkin toplumda ciddi pn�mokok enfeksiyonlarında penisilin ve sefotaksim diren� oranlarının diğer �alışmalara g�re d�ş�k olduğunu, eritromisine diren� artışını ve serotip 3'�n baskın olduğunu g�stermesi bakımından �nemlidir. Saptanan serotiplerin aşı kapsama oranları tatmin edicidir. Yetişkinlerde ve �zellikle yaşlılarda rutin pn�mokok aşılama programına ge�ilmesi �nerilmektedir.

KAYNAKLAR

  1. Streptococcus, Enterococcus and similar organisms, Chapter 20, pp: 298-315. In: Forbes BA, Sahm DF, Weissfeld AS (eds), Bailey Scott's Diagnostic Microbiology. 2002, 11th ed. Mosby, Elsevier, USA.
  2. Lujan M, Gallego M, Belmonte Y, et al. Influence of pneumococcal serotype group on outcome in adults with bacteraemic pneumonia. Eur Respir J 2010; 36: 1073-79.
  3. Lynch JP, Zhanel GG. Streptococcus pneumoniae: Epidemiology, risk factors, and strategies for prevention.� Semin� Respir� Crit Care Med 2009; 30(2): 189-209.
  4. Hacımustafaoğlu M. Pn�mokok aşıları, pp: 253-70. In: Badur S, Bakır M (eds), Aşı Kitabı. 2012, Akademi Uluslararası Yayıncılık, İstanbul.
  5. Gram positive cocci Part II: Streptococci, Enterococci, and the Streptococcus-like bacteria, Chapter 13, pp: 672-764. In: Winn W, Allen S, Janda W, Koneman E, Procop G, Schreckenberger P, Woods G (eds), Koneman's Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, 2006, 6th ed, Lippincott&Williams Wilkins, USA.
  6. Blasi F, Mantero M, Santus PA, Tarsia P. Understanding the burden of pneumococcal disease in adults. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 5): 7-14.
  7. Hackel M, Lascols C, Bouchillon S, Hilton B, Morgenstern D, Purdy J. Serotype prevalence and antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae clinical isolates among global populations. Vaccine 2013; 31(42): 4881-7.
  8. Aliberti S. Role of vaccination in preventing pneumococcal disease in adults. Clin Microbiol Infect 2014; 20(5): 52-8.
  9. Streptococcus, Chapter 22, pp: 225-242. In: Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA (eds), Medical Microbiology,.2009, 6th ed. Mosby, Elsevier, USA.
  10. Jackson LA, Janoff EN. Pneumococcal vaccination of elderly adults: New paradigms for protection. Clin Infect Dis 2008; 47(15 ): 1328-38.
  11. Lexau CA, Lynfield R, Danila R, et al. Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2005; 294(16): 2043-2051.
  12. Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Suscebtibility Testing. 23st Informational Supplement. M100-S24, Vol 34, No 1, Table 2G, Streptococcus pneumoniae, M02-M07, Wayne, PA, USA, 2014.
  13. Roux A, Thoma BS, Siber GR, et al. Comparison of pneumococcal conjugate polysaccharide and free polysaccharide vaccines in elderly adults: Conjugate vaccine elicits improved antibacterial immune responses and immunological memory. Clin Infect Dis 2008; 46(7): 1015-23.
  14. Has�elik G, G�rler N, Ceyhan M, et al. Serotype distribution and antibiotic resistance among isolates of Streptococcus pneumoniae causing invasive pneumococcal disease in adults in Turkey: 2005-2015. Int J Infect Dis 2016; 45(1): 91.
  15. Ceyhan M, Gurler N, Yaman A, et al. Serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates of children with invasive pneumococcal disease in Turkey: A baseline evaluation of the national introduction of the pneumococcal conjugate vaccine. Clin Vaccine Immunol 2011; 18(6): 1028-30.
  16. Ceyhan M, G�rler N, �ks�z L, et al. Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae in children with invasive diseases in Turkey: 2008-2014. Hum Vaccin Immunother 2016; 12(2): 308-13.
  17. Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: Implications for conjugate vaccine formulation and use, Part II. Clin Infect Dis 2000; 30(1): 122-40.
  18. Bakir M, Yagci A, Akbenlioglu C, et al . Epidemiology of Streptococcus pneumoniae pharyngeal carriage among healthy Turkish infants and children.Eur J Pediatr 2002; 161(3): 165-6.
  19. Horacio AN, Miranda JD, Aguiar SI, Ramirez M, Cristino JM; The Portuguese Group for the Study of Streptococcal Infections.� Serotype changes in adult invasive pneumococcal infections in Portugal did not reduce the high fraction of potentially vaccine preventable infections. Vaccine 2012; 30(2): 218-24.
  20. Maraki S, Mandatakis E, Samonis G. Serotype distribution and antimicrobial resistance of adult Streptococcus pneumoniae clinical isolates over the Period 2001-2008 in Crete, Greece. Chemotherapy 2010; 56(4): 325-32.
  21. Hung IF, Tantawichien T, Tsai YH, Patil S, Zotomayo R. Regional epidemiology of invasive pneumococcal disease in asian adults: epidemiology, disease burden, serotype distribution, and antimicrobial resistance patterns and prevention. Int J Infect Dis 2013; 17(6): e364-73.
  22. Regev-Yochaya G, Rahava G, Strahilevitz� J, et al. A nationwide surveillance of invasive pneumococcal disease in adults in Israel before an expected effect of PCV7. Vaccine 2013; 31(10): 2387-94.
  23. Fica A, Bunster N, Aliagac F, et al. Bacteremic pneumococcal pneumonia: serotype distribution, antimicrobial susceptibility, severity scores,risk factors, and mortality in a single center in Chile. Br J Infect Dis 2014; 18 (2): 115-23.
  24. Chidiac C. Pneumococcal infections and adult with risk factors. Med Mal Infect 2012; 42(10): 517-24.
  25. Lower Respiratory Tracst Infections, Chapter 19, pp: 227-51. In: Goering RV, Dockrell HM, Zuckerman M, Wakelin D, Roitt IM, Mims C, Chiodini PL (eds), Mim's Medical Microbiology, 2008 4th ed,. Elsevier, USA.
  26. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O, et al Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Med 2003; 348: 1747-55.
  27. Kim DK, Bridges CB, Harriman KH. Advisory commitee on immunization practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older-United States, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep� 2016; 65(4): 88-90.
  28. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Licensure of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine for adults aged 50 Years and older. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61(21): 394-5.
  29. http://www.sgk.gov.tr/duyurular/genel_saglik_sigortasi/30.06.2011_PnomokokAsilariHakkindaDuyuru.pdf
  30. Zeybek Y, Tokalak İ, Boyacıoğlu S. Altmış beş yaş �zeri erişkinlerde aşılama durumu. T�rk Geriatri Dergisi 2004; 7(3): 152-4.
  31. Antimicrobial resistance surveillance in Europe Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net), 2014. http:/www.ecdc.europa.eu
  32. İlki A, Sağıroğlu P, Elg�rm�ş N, S�yletir G. Trends in antibiotic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae isolates: four years follow up. Mikrobiyol Bul 2010; 44(2): 169-75.
  33. Şener B, Tun�kanat F, Ulusoy S, et al. A survey of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in Turkey, 2004-2005. J Antimicrob Chemother 2007; 60(3): 583-93.
  34. Kawaguchiya M, Urushibara N, Kobayashi N. Multidrug Resistance in Non-PCV13 Serotypes of Streptococcus pneumoniae in Northern Japan 2014. Microb Drug Res 2017; 23(2): 206-14.
  35. Moberley S, Holden J, Tatham DP, Andrews RM. Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev2013; 31(1): CD000422.

İletişim (Correspondence):

Do�. Dr. L�tfiye �ks�z,

İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi,

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

�apa, İstanbul, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 212 414 2000/31973-32367,

E-posta (E-mail): loksuz34@yahoo.com

Yazdır