Yazdır

Kısa Bildiri/Short Communication
Mikrobiyol Bul 2018; 52(2): 190-197

Karbapeneme Diren�li Acinetobacter baumannii Enfeksiyonlarının Tedavisinde Kullanılan
�eşitli Antibiyotik Kombinasyonları ve İn Vitro Sinerji Test Sonu�ları (2002-2016)

Various Antibiotic Combinations Against Carbapenem Resistant Acinetobacter baumannii
Infections and In Vitro Synergy Test Results (2002-2016)

Pınar ZARAKOLU1, �ağlayan Merve AYAZ1, G�khan METAN1

1 Hacettepe �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara.

1 Hacettepe University Faculty of Medicine, Department Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ankara, Turkey.

�Z

Karbapeneme diren�li Acinetobacter baumannii başta ventilat�rle ilişkili pn�moni ve kan akımı enfeksiyonları olmak �zere hastane kaynaklı �eşitli enfeksiyonlara neden olan bir bakteridir. Bakterinin �oklu antibiyotik direnci t�m d�nyada olduğu gibi merkezimizde de �nemli bir sorundur. Tedavide kullanılacak se�eneklerin azalması kombinasyon tedavilerini g�ndeme getirmektedir. Tedavilerin se�iminde in vitro sinerji testlerinin yol g�sterici olabileceği d�ş�n�lmektedir. Bu �alışmada, karbapeneme diren�li A.baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotik kombinasyonları ve bu kombinasyonların in vitro sinerji test sonu�larının sunulması ama�lanmıştır. �alışmaya Hacettepe �niversitesi Erişkin ve Onkoloji Hastanelerinde yatan hastaların �eşitli klinik �rneklerinden� elde edilen, Ocak 2002-Aralık 2016 tarihleri arasında Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı kons�ltan hekimleri tarafından sinerji testleri yapılması istenen hastane enfeksiyonu etkeni karbapeneme diren�li 71 A.baumannii izolatı dahil edilmiştir. Her hastanın sadece bir izolatı incelemeye alınmıştır. Sinerji testi E-test y�ntemiyle ger�ekleştirilmiştir. Sinerji testi istenen toplam 71 izolatın 41 (%58)'i yoğun bakım �nitelerinde, 30 (%42)'u servislerde yatan hastaların klinik �rneklerinden izole edilmiştir. �rneklerin 23'� bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı, 18'i p�y, 14'� derin trakeal aspirat, altısı santral ven�z kateter, beşi kan, kalan beşi �eşitli diğer �rneklerden oluşmuştur. Her kombinasyon i�in fraksiyonel inhibisyon konsantrasyon (FIC) indeksi hesaplanmış ve sonu�lar sinerjik, additif, indiferan (farksız) ve antagonist olarak yorumlanmıştır. Toplam 38 farklı antibiyotik kombinasyonu test edilmiştir. Kullanılan kombinasyonlar sinerji saptanma sıklığına g�re sırasıyla meropenem-kolistin (11/12), meropenem-amikasin (7/9), meropenem-tobramisin (9/13), rifampisin-kolistin (7/11) ile sefoperazon/sulbaktam-tobramisin (8/16) ve sefoperazon/sulbaktam-amikasin (5/10) olarak belirlenmiştir. Tigesiklin-kolistin (2/6), meropenem-tobramisin (3/13), sefepim-tobramisin (4/19), rifampisin-kolistin (2/11) kombinasyonları sırasıyla antagonist saptanma sıklığı en fazla olan kombinasyonlar olarak g�zlenmiştir. Merkezimizde bakterinin yıllar i�inde değişen ve artan antibiyotik direnci nedeniyle farklı antibiyotik kombinasyonlarının tedavide kullanıldığı g�ze �arpmaktadır. Farklı antibiyotik kombinasyonlarının se�imi yapılırken duyarlılık testlerinin yanı sıra sinerji testlerinden faydalanılmaktadır. Ancak kombinasyonların sinerjik etkinliğinin genellenebilirliği kısıtlıdır. Etkinlik yıllar i�inde ve izolattan izolata değişkenlik g�sterebilmektedir. Bu �alışmaların belirli aralıklarla tekrarlanması �nemlidir. Buna ek olarak, in vitro laboratuvar sonu�ları ile in vivo klinik uyum arasındaki korelasyonu değerlendiren ileri �alışmalara gereksinim vardır.

Anahtar s�zc�kler: Acinetobacter baumannii; antibiyotik kombinasyonları; FIC indeksi.

ABSTRACT

Carbapenem resistant Acinetobacter baumannii is a bacterium that causes various hospital acquired infections, primarily ventilator-associated pneumonia and bloodstream infections. The multidrug resistance problem of the bacteria all over the world, is also a problem in our center. As the treatment options are decreasing combination therapies become a current issue. It is� believed that in vitro synergy tests may guide to the selection of antibiotic combinations. The aim of this study was to present the antibiotic combinations used in the treatment of carbapenem resistant A.baumannii infections and the synergy test results of these combinations. A total of 71 carbapenem-resistant A.baumannii isolates from various clinical samples of patients in Hacettepe University Adult and Oncology Hospitals was included in the study. All isolates were from nosocomial infections that were being requested for synergy testing by the consulting physicians in the Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology between January 2002 and December 2016. Only one isolate from one patient was included in the analysis. The synergy test for these isolates was� performed by E-test method. Of the total, 41 (58%) isolates were from various clinical samples of patients in intensive care units and 30 (42%) were from patients in different wards. Twenty-three of the isolates were obtained from bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, 18 from pus, 14 from deep tracheal aspirate, 6 from central venous catheter, 5 from blood and 5 from other various samples. The fractional inhibition concentration (FIC) index for each combination was calculated and the results were interpreted as synergistic, additive, indifferent and antagonist. A total of 38 different combinations of antibiotics were tested. According to the frequency of synergistic activity, the combinations were; meropenem-colistin (11/12), meropenem-amikacin (7/9), meropenem-tobramycin (9/13), rifampicin-colistin (7/11), cefaperazone-sulbactam-tobramycin (8/16) and sefaperazon-sulbactam-amikacin (5/10). The most common antagonistic combinations were tigecyclin-colistin (2/6), meropenem-tobramycin (3/13), cefepim-tobramycin (4/19), rifampicin-colistin (2/11) combinations. In our center, different combinations of antibiotics are being used for the treatment of carbapenem-resistant A.baumannii due to the changing and increasing antibiotic resistance of the bacteria over the years. Sensitivity tests as well as synergy tests are used when selecting different combinations of antibiotics. However generalizability of the synergistic effect of combinations is limited. It is important to repeat these studies at regular intervals. In addition there is also� a need for further studies to evaluate the correlation between in vitro laboratory results and in vivo clinical compliance.

Keywords: Acinetobacter baumannii; antibiotic combinations; FIC index.

Geliş Tarihi (Received): 19.10.2017 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 23.02.2018

GİRİŞ

Acinetobacter baumannii başta ventilat�rle ilişkili pn�moni (VİP) ve kan akımı enfeksiyonları olmak �zere hastane kaynaklı ve komorbiditeler nedeniyle mortalitesi y�ksek �eşitli enfeksiyonlara neden olan bir bakteridir1. Hastalar sıklıkla yaşlı, hastanede yatan, yoğun bakım ihtiyacı, kateter ve ventilat�r gereksinimi, travma, yanık, malignite veya imm�ns�presyonu olan, trakeostomili, enteral yolla beslenen, �nceden ���nc� kuşak sefalosporin, florokinolon ve karbapenem grubu antibiyotikleri kullanmış olan kişilerdir2,3. Enfeksiyon sıklıkla kolonizasyon sonrası gelişmektedir. Bakteri yıllar i�inde karbapenem grubu antibiyotikler dahil bir�ok antibiyotik grubuna diren�li hale gelmiştir4. Bakterinin �oklu antibiyotik direnci t�m d�nyada �nemli bir sorundur. Tedavide kullanılacak se�eneklerin azalması kombinasyon tedavilerini g�ndeme getirmektedir5. Kombinasyon tedavilerinin antimikrobiyal etkiyi arttırdığı ve direnci azalttığı ifade edilmektedir. Bu tedavilerin se�imlerinde in vitro sinerji testlerinin yol g�sterici olabileceği d�ş�n�lmektedir6,7. Antibiyotik kombinasyonlarının in vitro etkinliğini �l�mek i�in dama tahtası y�ntemi, zaman-�ld�rme eğrisi y�ntemi, disk dif�zyon y�ntemi ve gradient-test y�ntemleri kullanılmaktadır8.

Bu �alışmada, merkezimizde 2002-2016 yıllarında yatan hastalarda karbapeneme diren�li A.baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotik kombinasyonları ve bu kombinasyonların in vitro sinerji test sonu�larının sunulması ama�lanmıştır.

GERE� ve Y�NTEM

Karbapeneme diren�li 71 A.baumannii izolatı yoğun bakım hizmeti verilen 60 adet yatağı, bir adet k�k h�cre transplantasyon �nitesi olan 700 yataklı Hacettepe �niversitesi Erişkin ve Onkoloji Hastanelerinde yatan ve Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından izlenen hastaların �eşitli klinik �rneklerinden elde edildi. Bunlar, Ocak 2002-Aralık 2016 tarihleri arasında Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı kons�ltan hekimleri tarafından sinerji testi uygulanması istenen hastane enfeksiyonu etkeni olan izolatlardır. Her izolat i�in sinerji testi� istek yapılan eş zaman diliminde Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Araştırma Laboratuvarında ger�ekleştirildi.

Erişkin Hastanesi Mikrobiyoloji Merkez Laboratuvarında �reyen A.baumannii izolatları otomatize sistemlerle tanımlandı. A.baumannii olarak tanımlanan t�rlerin otomatize sistemlerde yaşanan hata olasılığı g�z �n�nde bulundurularak ikinci bir tanımlama işlemi API-NE (BioMerieux, Fransa) ile tekrarlandı. İzolatların karbapeneme direnci gradient-test (Oxoid, Birleşik Krallık) kullanılarak belirlendi, sonu�lar "Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)"e g�re yıllar i�inde değişen �neriler g�z �n�nde bulundurularak değerlendirildi9. �eşitli antibiyotik kombinasyonlarının sinerjik olup olmadıkları yine gradient-test y�ntemiyle belirlenmiştir. Her kombinasyon i�in fraksiyonel inhibisyon konsantrasyon (FIC) indeksi hesaplandı ve sonu�lar sinerjik, additif, indiferan (farksız) ve antagonist olarak yorumlandı. FIC indeks kriterleri ≤ 0.5 ise sinerjik; > 0.5-≤ 1 ise additif; > 1- < 4 ise indiferan; ≥ 4 ise antagonist olarak yorumlandı10.

BULGULAR

Sinerji testi istenen toplam 71 A.baumannii izolatının 41 (%58)'i yoğun bakım �nitelerinden, 30 (%42)'u servislerde yatan hastaların �eşitli klinik �rneklerinden izole edilmiştir. İzolatların 23 (%32)'� bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı, 18'i p�, 14'� derin trakeal aspirat, altısı santral ven�z kateter, beşi kan, ikisi plevral sıvı, biri doku, biri idrar, biri karın i�i sıvıdan elde edilmiştir.�

Toplam 38 farklı antibiyotik kombinasyonu test edilmiştir. Sinerjik saptanma sıklığı en y�ksek olan kombinasyonlar sırasıyla meropenem-kolistin (11/12), meropenem-amikasin (7/9), meropenem-tobramisin (9/13), rifampisin-kolistin (7/11), sefoperazon-sulbaktam-tobramisin (8/16) ve sefoperazon-sulbaktam-amikasin (5/10) olarak belirlenmiştir. Tigesiklin-kolistin (2/6), meropenem-tobramisin (3/13), sefepim-tobramisin (4/19), rifampisin-kolistin (2/11) kombinasyonları sırasıyla antagonist olarak saptanma sıklığı en fazla olan kombinasyonlardır. Bazı kombinasyonların� bazı izolatlarda sinerjik� bazı izolatlarda antagonist etki g�sterdiği g�zlenmiştir (Tablo I).


Tablo I

TARTIŞMA

A.baumannii enfeksiyonlarının tedavi yaklaşımı g�ncelliğini koruyan �nemli bir sorundur. Bakterinin yıllar i�inde bir�ok antibiyotik grubuna diren�li hale geldiği bilinmektedir4. Tedavide tercih edilen antibiyotik kombinasyonları merkezler arasında �eşitlilik g�stermektedir. Bir merkezde kullanılan antibiyotik kombinasyonunun etkisi izolata ve yıllara g�re değişkenlik g�sterebilmektedir11. Yapılan sinerji testlerinin en etkili antibiyotik kombinasyonunu se�mede yardımcı olacağı d�ş�n�lmektedir. Her merkezin verisini oluşturması değerlidir.

Merkezimiz �lkemizde sinerji testlerinin kullanıldığı nadir merkezlerdendir. Sinerji testleri 2002-2006 d�neminde daha sık kullanılmış; bu d�nemde en sık başvurulan kombinasyon sefalosporin ve aminoglikozid grubu antibiyotikler olmuştur12. 2007 yılından itibaren sefalosporinlerin yerini karbapenem grubu antibiyotikler almış ve kombinasyon daha �ok amikasin ile yapılmıştır. Yapılan bir �alışmada antibiyotik kombinasyonlarının sıklıkla aminoglikozid i�eren kombinasyonlardan se�ildiği ve bu kombinasyonların sefepim, sefoperazon-sulbaktam, meropenem veya imipenem ile yapılması tercih edilmiştir13. Kombinasyonların amacı diren� gelişiminin �n�ne ge�mek ve sinerjik etki sayesinde bakteriyel �oğalmayı engellemektir7. A.baumannii'de son yıllarda karbapenem direncinin arttığı14; kolistin i�eren kombinasyonların kullanıldığı g�ze �arpmaktadır5,6. Sıklıkla kolistin-tigesiklin, kolistin-meropenem ve kolistin-rifampisin kombinasyonları tercih edilmektedir5. Verilerimize g�re meropenem-kolistin kombinasyonu sinerjik saptanma y�zdesi en y�ksek olan kombinasyondur. Toplam 39 makale ve 15 kongre bildirisini değerlendiren bir meta-analizde, 1054 izolatta karbapenem grubu antibiyotiklerle kolistin arasındaki sinerjik etki değerlendirilmiş meropenem-kolistin kombinasyonunun %86 oranında sinerjik olduğu bildirilmiştir15.

Tedavide kullanılabilecek se�eneklerden biri de rifampisin-kolistin kombinasyonudur. Merkezimizde yapılan değerlendirmede rifampisin-kolistin kombinasyonu yedi izolatta sinerjik bulunmuştur. �lkemizde yapılan randomize kontroll� bir �alışmada, VİP tanısı alan hastaların t�m izolatlarında rifampisin-kolistin kombinasyonunun in vitro olarak sinerjik olduğu g�sterilmiştir16. �alışmamızda az sayıda izolat olmasına rağmen, kolistin ile sefoperazon-sulbaktam arasında sinerji saptanmadığı g�zlenmiştir. Kolistinin farklı antibiyotikler ile kombine edildiği bir �alışmada ampisilin-sulbaktam kombinasyonunun sinerjik etkinliğinin sınırlı olduğu belirtilmiştir6. T�rkiye'de yapılan bir diğer �alışmada, meropeneme diren�li olduğu bilinen 18 A.baumannii izolatında meropenem-kolistin ve meropenem-tigesiklin kombinasyonları t�m izolatlarda sinerjik etki g�stermiştir17.

�alışmamızda tigesiklin-kolistin (2/6), meropenem-tobramisin (3/13), sefepim-tobramisin (4/19), rifampisin-kolistin (2/11) kombinasyonlarının sırasıyla antagonist saptanma sıklığı en fazla olan kombinasyonlar olarak saptanmıştır. T�rkiye'de yapılan bir �alışmada, karbapeneme diren�li A.baumannii'nin etken olduğu VİP tedavisinde tigesiklin-kolistin kombinasyonun in vitro etkisi araştırılmış ve 40 izolatın 32'sinde antagonist etki belirlenmiştir. Bu durumun kolistinin bakterisidal etkisi ile tigesiklinin bakteriyostatik etkisinin antibiyotiklerin kombine kullanılması sonucunda birbirlerinin etkilerini n�tr hale getirmesinden kaynaklandığı d�ş�n�lm�şt�r18.

Merkezimizde yıllar i�inde sinerji testlerine talebin azalması nedeniyle 2002-2016 yılları arasında sadece 71 izolat i�in sinerji testi �alışılmıştır. Bu� sayıdaki azalmanın nedeni ise bakteride yıllar i�inde artan �ok ilaca diren� nedeniyle alternatif tedavilerin azalması ve bunun sonucunda sinerji testleri i�in talebin azalmasıdır. Sinerji testlerine talebin artması ve tedavide başarıya etkisinin izlenmesi �nem taşımaktadır.

Araştırma grubunda karbapeneme diren�li izolatların in vitro sinerji testlerinde karbapenem grubu antibiyotiklerin diğer antibiyotiklerle kombine kullanıldığı g�zlenmektedir. Karbapeneme diren�li A.baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde kolistin �nemlidir ancak bu ilacın farmakokinetik/farmakodinamik etkilerinin tahmini g�� olduğundan etki spektrumu daha iyi bilinen karbapenem grubu antibiyotiklerle kombinasyon yapılmaktadır19. 2012-2016 d�neminde g�zlendiği gibi meropenem-kolistin kombinasyonları y�ksek oranda sinerjik bulunsa da, karbapeneme diren�li olgularda, olası sinerjik etki i�in tedaviye karbapenem eklenmesi yan etkiler ve uzun d�nemde ortaya �ıkacak olan organ hasarları olasılığı a�ısından değerlendirilmelidir.

Yıllar i�erisinde A.baumannii kaynaklı enfeksiyonlarda, bakterinin antibiyotik direnci giderek artmış ve diğer bir�ok merkez gibi hastanemizde de b�y�k bir sorun haline gelmiştir. 2000'li yılların başında g�r�len karbapenem, aminoglikozid ve sefalosporin grubu antibiyotiklere duyarlılık giderek azalmıştır. Bu şekilde diren�li bir bakterinin tedavisi g�� olmakla birlikte artan mortalite oranları da ��z�m arayışını beraberinde getirmektedir. Bu nedenle tedavide kombine antibiyotik kullanılması da bu arayışın �nemli bir aşamasını oluşturmaktadır. G�ncel tedavi se�enekleri arasında merkezimizde yaygın olarak kolistin ve/veya tigesiklinin yer aldığı kombinasyonlar kullanılmaktadır.

Bu �alışmada gradient-test y�ntemi kolay uygulanabilir olması nedeni ile tercih edilmiştir. �� testin karşılaştırıldığı bir �alışmada, zaman-�ld�rme eğrisi y�ntemi referans test olarak kullanılmış olup; gradiyent-test ve dama tahtası y�ntemleri ile karşılaştırılmıştır. Gradiyent-testin zaman-�ld�rme eğrisi y�ntemi ile uyumu %75 olarak saptanmıştır. Bu durum, gradiyent-testin diğer testlere alternatif olabileceğini g�stermektedir20. �ok ilaca diren�li A.baumannii'nin tedavisinde kullanılan antibiyotik kombinasyonlarındaki sinerjiyi değerlendiren bir başka �alışmada; gradiyent-test ile mikrodil�syon dama tahtası y�ntemlerinin, zaman-�ld�rme eğrisi y�ntemiyle korelasyonu araştırılmıştır, gradiyent-testin kolay uygulanması, kısa zamanda sonu� vermesi ve zaman-�ld�rme eğrisi y�ntemi ile uyumluluk g�stermesi nedeniyle uygulanabilir bir y�ntem olduğu sonucuna varılmıştır10.

Sonu� olarak, A.baumannii enfeksiyonlarının tedavisi g�ncel ve �nemli bir sorundur. Bu soruna yaklaşımda akılcı antibiyotik kullanımı zorunlu bir stratejidir. Bakterinin yıllar i�inde değişen ve artan antibiyotik direnci farklı antibiyotik kombinasyonlarının kullanımını g�ndeme getirmiştir. Bu kombinasyonların etkinliğinin belirlenmesinde sinerji testlerinin sonu�ları yol g�sterici olabilmektedir. Ancak, kombinasyonların sinerjik etkinliğinin genellenebilirliği kısıtlıdır. Etkinlik yıllar i�inde ve izolattan izolata değişkenlik g�sterebilmektedir. Bu nedenle, her merkezin kendi antibiyotik diren� durumunu takip etmesi �nem taşımaktadır. Bu �alışma, bakterinin değişen antibiyotik duyarlılığı hakkında klinisyenler i�in y�nlendirici olmakla birlikte, her zaman antibiyogram sonucu ile tedaviye y�n verilmiştir. Merkezimizde �alışma verileri sayesinde A.baumannii i�in ampirik antibiyotik se�iminde daha doğru tercihler yapılmaktadır. İn vitro laboratuvar sonu�larının in vivo klinik uyumunu belirleyen prospektif kohort �alışmalarına ihtiya� vardır. Bu t�r �alışmalarda kombine antibiyotik kullanımına� bağlı yan etkiler de takip edilmelidir.�

KAYNAKLAR

  1. Fournier P, Richet H, Weinstein R. The epidemiology and control of Acinetobacter baumannii in health care facilities. Clin Infect Dis 2006;42 (5): 692-9.
  2. Villers D, Espaze E, Coste-Burel M, et al. Nosocomial Acinetobacter baumannii infections: microbiological and clinical epidemiology. Ann Intern Med 1998; 129(3): 182-9.
  3. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Fern�ndez-Hinojosa E, et al. Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia: epidemiological and clinical findings. Intensive Care Med 2005; 31(5): 649-55.
  4. Lin M, Lan C. Antimicrobial resistance in Acinetobacter baumannii: from bench to bedside. World J Clin Cases 2014; 2(12): 787-814.
  5. Tuon F, Rocha J, Merlini A. Combined therapy for multi-drug-resistant Acinetobacter baumannii infection-is there evidence outside the laboratory?� J Med Microbiol 2015; 64(9): 951-9.
  6. Bae S, Kim M, Park S, et al. In vitro synergistic activity of antimicrobial agents in combination against clinical isolates of colistin-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60(11): 6774-9.
  7. T�ngd�n T. Combination antibiotic therapy for multidrug-resistant gram-negative bacteria. Ups J Med Sci 2014; 119(2): 149-53.
  8. Bal �. Antibiyotik kombinasyonlarının in vitro etkinliğinin saptanması. FLORA 1999; 4(4) : 219-29.
  9. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, Clinical and Laboratory Standards Institute Wayne, (2002-2016) PA, USA.
  10. Sopirala M, Mangino J, Gebreyes W, et al. Synergy testing by E-test, microdilution checkerboard, and time-Kill methods for pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(11): 4678-83.
  11. Howard A, O'Donoghue M, Feeney A� Sleator RD. Acinetobacter baumannii. Virulence 2012; 3(3): 243-50.
  12. Alsan M, Klompas M. Acinetobacter baumannii: an emerging and important pathogen. J Clin Outcomes Manag 2010; 17(8): 363-9.
  13. Yadav R, Landersdorfer C, Nation R,� Boyce JD, Bulitta JB. Novel approach to optimize synergistic carbapenem-aminoglycoside combinations against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(4): 2286-98.
  14. Abbott I, Cerqueira G, Bhuiyan S, Peleg AY. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: laboratory challenges, mechanistic insights and therapeutic strategies. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11(4): 395-409.
  15. Zusman O, Avni T, Leibovici L, et al. Systematic review and meta-analysis of in vitro synergy of polymyxins and carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(10): 5104-11.
  16. Aydemir H, Akduman D, Piskin N, et al. Colistin vs. the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect 2012; 141(06): 1214-22.
  17. Yavaş S, Yetkin M, Kayaaslan B, et al. Investigating the in vitro synergistic activities of several antibiotic combinations against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates. Turk J Med Sci 2016; 46: 892-6.
  18. Cikman A, Gulhan B, Aydin M, et al. In vitro activity of colistin in combination with tigecycline against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii strains isolated from patients with ventilator-associated pneumonia. Int J Med Sci 2015; 12(9): 695-700.
  19. Viehman J, Nguyen M, Doi Y. Treatment options for carbapenem-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Drugs 2014; 74(12): 1315-33.
  20. White RL, Burgess DS, Manduru M� Bosso JA. Comparison of three different in vitro methods of detecting synergy: time-kill, checkerboard and E-test. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40(8): 1914-8.

İletişim (Correspondence):

Prof. Dr. Pınar Zarakolu,

Hacettepe �niversitesi Tıp Fak�ltesi,

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

Ankara, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 312 305 2302,

E-posta (E-mail): pzarakolu@hotmail.com

Yazdır