Yazdır

�zg�n �alışma/Original Article
Mikrobiyol Bul 2018; 52(4): 367-375

Erzurum İlinde 52.000 Kadında Hybrid Capture 2 Y�ntemi Kullanılarak Yapılan
İnsan Papilloma vir�s (HPV) Tarama Sonu�larının Serviks Kanseri ile İlişkisi

Relation of Cervical Cancer with the Results of Human Papillomavirus (HPV)
Screening Carried out via Hybrid Capture 2 Method on 52.000 Women in Erzurum

Berrin G�KTUĞ KADIOĞLU1, Esra �INAR TANRIVERDİ2, Handan ALAY3, Mahmut U�AR4

1 Sağlık Bilimleri �niversitesi, B�lge Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Erzurum.

1 University of Health Sciences, Regional Training and Research Hospital, Clinic of Obstetrics and Gynecology, Erzurum, Turkey.

2 Atat�rk �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Tıp Eğitimi Bilim Dalı, Erzurum.

2 Atat�rk �niversity Faculty of Medicine, Division of Medical Education, Erzurum, Turkey.

3 Sağlık Bilimleri �niversitesi, B�lge Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği, Erzurum.

3 University of Health Sciences, Regional Training and Research Hospital, Clinic of Infectious Diseases, Erzurum, Turkey.

4 İl Sağlık M�d�r�, Erzurum.

4 Providencial Health Director, Erzurum, Turkey.

�Z

Serviks kanseri, kadınlarda sık g�r�len ve tarama y�ntemleriyle erken tanı konulabilen bir kanser t�r� olup neredeyse tama yakın kısmında etken insan papillomavir�s (HPV)'d�r. Bu nedenle, HPV DNA varlığının g�sterilmesi erken tanı ve tedavi planlanması a�ısından �nemlidir. Tarama testlerinin d�zenli aralıklarla yapılması, �zellikle serviks kanseri riskine sahip olan hastaların daha erken tespitini m�mk�n kılmaktadır. Bu d�ş�nce ile Ağustos 2014 tarihinden bu yana Kanser Erken Teşhis Tarama ve Eğitim Merkezi (KETEM) birimlerinde yeni bir tarama programı y�r�t�lmektedir. Bu �alışmada, toplum tabanlı serviks kanseri tarama programı kapsamında Erzurum ilinin HPV prevalansı ile sık g�r�len HPV tiplerini belirlemek ama�lanmıştır. �alışmaya dahil edilen 30-65 yaş arası kadın hastalardan pap-smear ve HPV DNA �rnekleri eş zamanlı olarak alınmıştır. �alışma, pap-smear �rneklerinde konvansiyonel y�ntem kullanılarak ger�ekleştirilmiştir. HPV negatif olan hastaların pap-smear �rnekleri patolojik değerlendirmeye alınmazken, HPV pozitif pap-smear �rneklerinin patolojik sonu�ları ulusal merkez laboratuvarı tarafından KETEM'e g�nderilmiştir. �alışma kapsamında toplam 52.000 kadın taranmıştır. Kadınların %2.4'�nde HPV DNA pozitif bulunmuştur. HPV DNA �rnekleri, mikroplak kemiluminesans y�ntemi kullanılarak sinyal amplifikasyonuyla n�kleik asit hibridizasyonu ger�ekleştiren bir teknoloji olan Hybrid capture 2 (Qiagen, Almanya) y�ntemiyle test edilmiştir. HPV DNA pozitifliği 65 olguyla 40 yaş grubunda en y�ksek (%5.1), iki olguyla da 65 yaş grubunda en d�ş�k (%0.1) oranda saptanmıştır. Pozitif tespit edilen olgulardan %60.1'inin 30-45 yaş grubunda, %35.2'sinin 45-60 yaş grubunda, %4.6'sının 60 yaş �zeri grupta olduğu belirlenmiştir. HPV tip dağılımında, %12.2 ile HPV tip 16 en y�ksek orandayken HPV tip 31 %7.4, HPV tip 51 %6.7, HPV tip 52 %4.4 ve HPV tip 68 %4.3 oranında tespit edilmiştir. Serviks kanseri a�ısından y�ksek riskli olan HPV tip 18 ise %3.0 oranında belirlenmiştir. HPV pozitif olguların %49.2'sinde tek tip, %50.8'inde ise birden �ok tip tespit edilmiştir. En sık saptanan sitolojik anomali 115 (%9.2) olgu ile "low grade squamous intraepithelial lesion (LGSIL)" ve 93 (%7.4) olgu ile "atypical squamous cells of unknown significance (ASC-US)" olarak bildirilmiştir. Anormal sitoloji tespit edilen olgular kolposkopiye y�nlendirilmiştir. Sonu� olarak, serviks kanserinin erken teşhisi ve aşılama bakımından tip tayini i�in b�lgesel toplum taramasının �ok �nemli olduğu, prevalans �alışmalarının artırılması ve desteklenmesi gerektiği kanaatine varılmıştır.

Anahtar s�zc�kler: Serviks kanseri; HPV DNA; tarama; T�rkiye.

ABSTRACT

Cervical cancer is a common female cancer that could be diagnosed early with screening methods. Almost all cases are caused by human papilloma virus (HPV) infection. Therefore, detecting the presence of HPV DNA is important for early diagnosis and treatment. Regular determination of screening tests enables early detection of patients with the risk of cervical cancer. For this purpose, since August 2014 a new screening program has been carried out by Early Diagnosis, Screening and Training of Cancer Centers (KETEM). The aims of our study were to detect the HPV prevalence in Erzurum and determine the major HPV types under the scope of population based cervical cancer screening program. Female patients between the ages of 30-65 were included in the study. Pap-smear and HPV DNA samples were taken simultaneously. The samples were examined in a national central laboratory. The study was performed using conventional methods in pap-smear samples. Pap-smear samples from HPV (-) patients were not included in the pathological evaluation. Pathological results of the pap-smear samples, which were taken from the HPV (+) cases, were sent to KETEM by national central laboratory and then these results were used. Within the scope of this study, 52.000 women were screened. Among all these women 2.4% of the cases were HPV DNA positive. HPV DNA samples were screened by Hybrid capture 2 (Qiagen, Germany) method. The highest positivity was observed at age 40 with 65 cases (5.1%) and the lowest positivity was observed at age 65 with 2 cases (0.1%). 60.1% of the HPV positive cases were at 30-45 age group, 35.2% were at 45-60 age group and 4.6% were at 65 and above age group. The most common type was HPV 16 with the frequency of 12.2% and this was followed by HPV 31 with 7.4% and HPV 51 with 6.7%,HPV 52 with 4.4% and HPV 68 with 4.3% frequencies. The rate of the HPV 18, which is the type of HPV that carries high risk for causing cervical cancer, was 3.0%. 49.2% of the HPV positive cases had single and 50.8% of them contained more than one type of HPV. The most common pathological appearance was "low grade cervical intraepithelial lesion" (LGSIL) detected in 115 cases (9.2%) and "atypical squamous cells of unknown significance" (ASC-US) detected in 93 cases (7.4%). Cases that had abnormal cytology were referred to colposcopy. Consequently, it was concluded that regional screening is important in terms of the determination of the HPV type for the early diagnosis of cervical cancer and vaccination so prevalence studies should be increased and supported.

Keywords: Cervical cancer; HPV DNA; screening; Turkey.

Geliş Tarihi (Received): 29.05.2018 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 17.09.2018

GİRİŞ

Serviks kanseri, kadın kanserleri arasında yaygın g�r�len ve en �ok �l�mle sonu�lanan kanserler arasında olup t�m d�nyada �nemli bir halk sağlığı sorunudur. G�n�m�zde serviks kanserlerinin %99'dan fazlasına HPV'lerin neden olduğu bilinmektedir1,2. HPV t�m d�nyada �ok sayıda kadını etkilemekte ve asemptomatikten serviks kanserine kadar değişen bir yelpazede farklı klinik tablolara neden olmaktadır3. HPV'nin belirlenen 200'den fazla farklı tipi bulunmaktadır. HPV tipleri �eşitli histopatolojik tanı kategorilerindeki bağıl dağılımlarına g�re d�ş�k, orta ve y�ksek risk gruplarda sınıflandırılmaktadır. D�nya genelinde ilk sırada HPV tip 16'nın, ikinci sırada da HPV tip 18'in serviks kanserine sebep olduğu saptanmıştır4. Bunlara ek olarak, 11 y�ksek riskli tip (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) de serviks kanseri a�ısından �nemlidir5. Serviks kanseri uygun antiviral aşılarla �nlenebilmektedir6,7. Bu nedenle, serviks kanserinin kesin olarak eradike edilmesi m�mk�n g�r�lmektedir.

HPV'nin serviks kanserine neden olduğu tespit edilmeden �nce, serviks kanseri tanısında sitoloji temelli tarama programları kullanılmaktaydı. Sitoloji temelli taramaların yanlış negatiflik d�zeylerinin y�ksek olması (%20.0), değerlendirmenin uzmanlık gerektirmesi ve objektif kriterlere dayalı olmaması nedenleriyle, tek başına yeterli olmadığı anlaşıldıktan sonra, taramalardaki etkinliği artırmak i�in molek�ler testler kullanılmaya başlanmıştır5,8,9. Bu molek�ler testlerden biri "Hybrid capture 2" testi olup T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından Ağustos 2014 tarihinde başlatılan toplum tabanlı serviks kanseri tarama programında da tanı y�ntemi olarak kullanılmaktadır. Bu y�ntemle y�ksek riskli HPV tipleri tespit edilebilmektedir. Bu �alışmada, KETEM'de yapılan taramalardan elde edilen verilerle Erzurum iline ait b�lgesel HPV prevalansı ile bu ilde sık g�r�len HPV tiplerini belirlemek ve aşı geliştirme �alışmalarına katkıda bulunmak ama�lanmıştır.

GERE� ve Y�NTEM

Bu �alışmada, ulusal serviks kanseri tarama programı standartlarına uygun olarak KETEM tarafından y�r�t�lmekte olan �alışmanın Ağustos 2014-Nisan 2018 tarihleri arasındaki verileri kullanıldı. �alışma i�in Sağlık Bilimleri �niversitesi Erzurum B�lge Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nin etik kurulu onayı ve Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı'ndan gerekli idari izinler alındı.

Taramaya 30-65 yaş aralığındaki kadınlar dahil edildi. M�kerrer kaydı �nlemek i�in, �alışmaya alınan kadınların aile hekimliği kaydı kontrol edildi. HPV ve pap-smear testlerinin beş yılda bir tekrarlanacağı, son iki testi negatif olan 65 yaşındaki kadınlarda taramanın kesileceği anlatıldı. T�m kadınlara serviks kanser taraması i�in bilgilendirilmiş onam formu imzalattırıldı ve kayıt �izelgesi dolduruldu. Kimlik ve iletişim bilgileri, kişiye �zel hazırlanan etiketlerin numarası kaydedildi. Hekimler tarafından pelvik muayene ile taramaya dahil edilen kişilerden HPV DNA testi ve pap-smear �rnekleri alındı. Taramada KETEM tarafından �cretsiz olarak g�nderilen uluslararası altın standart test kitleri kullanıldı. Bu kitler HPV DNA ve pap-smear �rneği almak i�in standart olarak HPV fır�ası, HPV t�p�, lam, lam kabı, fiksatif, kilitli zarf, broş�r, onay formu ve d�rt adet barkottan oluşmaktadır. Materyal alımında ve hasta kayıtlarının tutulmasında, programla birebir uyumlu olması i�in KETEM g�revlisi hazır bulundu ve alınan numuneleri KETEM'e ulaştırdı. Bu numuneler, KETEM tarafından ulusal merkez laboratuvarına g�nderildi. Burada HPV DNA �rnekleri, uluslararası ge�erliliği olan ve toplum tabanlı sağlık taramalarında kullanılabilen Hybrid capture 2 (Qiagen, Almanya) y�ntemiyle test edildi. Hybrid capture 2 teknolojisi, mikroplak kemiluminesans y�ntemi kullanılarak sinyal amplifikasyonuyla n�kleik asidin hibridizasyonunu ger�ekleştiren bir testtir. Servikal �rneklerde 13 farklı y�ksek riskli HPV tipini kalitatif olarak tespit edebilmektedir. Bu test, HPV varlığını g�stermekte genotip belirleyememektedir10. Hybrid capture 2 testi, �zellikle HPV tip 16 ve 18'in belirlenmesinde etkilidir11. Laboratuvar sonu�larına g�re HPV pozitif olanlarda CLART kit (Genomica, SAU, İspanya) ile genotiplendirme yapılmaktadır. Bu kit, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) temelli bir genotiplendirme y�ntemi olup 13'� y�ksek riskli olan toplamda 35 genotipi tespit edebilmektedir12.

Toplum Tabanlı Serviks Kanseri Tarama protokol�ne g�re yapılan �alışmada, HPV taraması pozitif olan olguların sitoloji numuneleri patolojik incelenmeye g�nderildi; negatif olanlar sitolojik incelemeye alınmadı ve yetersiz �rnek alımı durumunda bireylerin tarama testleri �� ay sonra tekrar edildi. Test sonu�ları ve sitolojik inceleme raporları ulusal merkez laboratuvarı tarafından KETEM'e g�nderildi13. Ulusal merkez laboratuvarı sonu� raporlarında tip 16 ve 18 g�sterilmekte, bunların dışında kalan tipler ise "diğer" olarak belirtilmektedir. HPV pozitif olanların �rneklerinin sitolojik değerlendirmesinde konvansiyonel y�ntemler uygulandı. HPV tip 16 ve 18 pozitif olanlar yeniden kuruma davet edilip kadın doğum uzmanlarına y�nlendirildi, kolposkopi �nerildi. Ancak bazı hastaların takipleri sırasında ulaşılamaz oldukları saptandı. HPV tip 16 ve 18 harici pozitif olanlar bir yıl sonra tekrar kontrole �ağrıldı. Elde edilen t�m veriler HPV tiplerine, yaş gruplarına ve sitoloji bulgularına g�re değerlendirildi.

BULGULAR

2014 yılı Ağustos ayından itibaren başlatılan tarama programının 2018 yılı Nisan ayına kadar olan sonu�ları analiz edilmiştir. Buna g�re, 2014-2018 yılları arasında sırasıyla, 4648, 17.329, 13.123, 12.425 ve 4475 olmak �zere toplam 52.000 kişi taramaya dahil edilmiştir. 2014 yılında 103 (%0.2), 2015 yılında 255 (%0.5), 2016 yılında 79 (%0.2), 2017 yılında 44 (%0.1) ve 2018 yılının ilk d�rt ayında 27 (%0.1) �rnek yetersiz numune olarak kaydedilmiştir. Taramaya dahil edilen kişilerin %2.4'�nde HPV DNA pozitif olarak rapor edilmiştir. HPV DNA pozitifliği 65 olguyla 40 yaş grubunda en y�ksek (%5.1), iki olguyla da 65 yaş grubunda en d�ş�k (%0.1) oranda saptanmıştır. Bu pozitif olgulardan %60.1'inin 30-45 yaş grubunda, %35.2'sinin 45-60 yaş grubunda, %4.6'sının 60 yaş �zeri grupta olduğu saptanmıştır (Tablo I).


Tablo I

HPV pozitif olgularda en �ok g�r�len tip� %12.2 ile HPV tip 16 olarak saptanmıştır. Bunu %7.4 ile tip 31, %6.7 ile HPV tip 51, %4.4 ile tip 52 ve %4.3 ile tip 68 takip etmiştir. Serviks kanseri a�ısından y�ksek riskli olan HPV tip 18 ise %3 sıklığında tespit edilmiştir. Yaş gruplarına g�re HPV tip dağılımı Tablo II ve Şekil 1'de g�sterilmiştir.


Tablo II

Şekil 1

HPV pozitif hastaların, %49.2'sinde tek tip, %50.8'inde ise birden �ok HPV tipi tespit edilmiştir (Tablo III, Şekil 2).


Tablo III

Şekil 2

HPV pozitifliği tespit edilen 1255 olgunun sitoloji sonu�ları; 260 (%20.7) normal, 566 (%45.1) enfeksiyon, 207 (%16.5) yetersiz �rnek ve 228 (%18.2) anormal �rnek (LGSIL 115, ASC-H 4, ASC-US 93, AGC 10, HGSIL 5, diğer 1) olarak saptanmıştır. HPV tiplerinin yaşlara g�re ve sitolojiye g�re dağılımı Şekil 3'te �zetlenmiştir.


Şekil 3

HPV tip 16 ve 18 pozitifliği olan kadınlar kolposkopiye y�nlendirilmiştir. 2016 yılında 7, 2017 yılında 28, 2018 yılının ilk altı ayında 25 kişi olmak �zere toplam 60 kişiye kolposkopi yapılmıştır.

TARTIŞMA

Serviks kanserleri t�m d�nyada kadın kanserleri arasında �nemli bir yer tutmaktadır. Serviks tarama programlarının yaygın olarak uygulanması sonucunda daha erken teşhis konulabilmektedir1. Bu taramalarda kullanılan pap-smear testleri �nemli kolaylık getirmekte, ancak numunenin mutlaka bir patolog tarafından incelemesinin gerekmesi tanı ve teşhis s�resini uzatmaktadır. Buna karşılık, HPV DNA testi sonuca daha hızlı ulaşmayı sağlamaktadır. Son yıllara kadar, serviks kanserinin �nc� lezyonlarını erkenden tanıyabilmek i�in pap-smear ile tarama yapılıyordu14,15. Tek bir pap-smear testinin duyarlığının d�ş�k (%50-60)16, yanlış negatiflik oranının �ok y�ksek (%20)8 ve tekrarlanabilirliğinin d�ş�k17 olmasına rağmen, bu tarama sistemi kullanılarak serviks kanseri insidansında �nemli oranda azalma sağlanmıştır18.

Serviks kanseri taramalarının daha programlı, belli bir disiplinde yapılması ve daha �ok sayıda kadına ulaşmayı hedefleyen Toplum Tabanlı Serviks Kanseri Tarama programı,� T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Daire Başkanlığı �nderliğinde �lkemizde uygulanmaktadır19.

Son yıllarda, serviks kanserlerinin hemen hepsinin HPV ile oluştuğunun anlaşılması �zerine1, HPV DNA tayini �nem kazanmış ve toplum taramalarında �n plana �ıkmıştır20. Serviks kanserlerinde HPV DNA testinin duyarlılığı %96, �zg�ll�ğ� %92 olarak belirlenmiştir21. Pap-smear testinde negatif �ıkan olguların %25-50'si HPV DNA testi ile yakalanabilmektedir22.

Meta-analiz �alışması sonucu, Avrupa �lkelerinde HPV enfeksiyon sıklığı %2 ile %12 arasında değişen değerlerde bildirilmiştir23. Aslan ve arkadaşlarının24 1081 kadının dahil olduğu �alışmasında HPV DNA pozitifliği %6.8 olarak bildirilmiştir. Erzurum ilini kapsayan �alışmamızda HPV insidansı %2.4 olarak tespit edilmiştir. �alışmamızda en y�ksek HPV pozitiflik oranının 30-34 yaş grubunda olduğu, HPV tip 16'nın en sık g�r�len genotip olduğu g�zlemlenmiştir. Bildirilen Toplum Tabanlı Serviks Kanseri Tarama Programı tarama sonu�larının �alışma sonu�larımızla paralel olduğu g�r�lm�şt�r25. D�nyada genel olarak HPV tip 16'nın en sık g�r�len genotip olduğu bildirilmektedir26. Psirri ve arkadaşlarının yaptığı bir �alışma4 da bunu desteklemektedir. S�z konusu �alışmadaki tarama sonu�larına g�re olguların %49'unda tek bir HPV tipi tespit edilirken, %51 olguda birden �ok tip saptanmıştır. Chaturvedi ve arkadaşlarının27, HPV DNA pozitif 2478 olguyla yaptıkları bir �alışmada birden �ok tip ile enfeksiyon g�r�lme oranı %43.2 olarak bulunmuş ve �rneklerin %6.8'inde beş veya daha fazla HPV tipi aynı anda tespit edilmiştir. �alışmamızda HPV DNA saptanan olguların %49.2'si tek tip, %50.8'i birden �ok tip pozitif olarak bulunmuştur (Tablo III, Şekil 3).

Ulusal merkez laboratuvarı, y�ksek riskli HPV tiplerinden tip 16 ve 18 olarak belirlenen genotipleri sonu� raporlarında yazmakta, bunların dışında kalan tipleri ise "diğer" olarak belirtmektedir. HPV tip 16 ve 18 DNA pozitif saptanan olgularımızın sitolojik değerlendirme sonu�larına g�re en fazla rapor edilen lezyon %9.2 ile LSIL olarak belirlenmiştir. Bu bulgu, G�ltekin ve arkadaşlarının25 sonu�larıyla benzer bulunmuştur.�

�cretsiz uygulanan tarama programında konvansiyonel sitoloji y�ntemiyle anormal bulgu saptanan olgular ileri tetkik amacıyla kadın doğum uzmanlarına y�nlendirilerek kolposkopi �nerilmiştir. Hastaların takip sırasında takip dışı kalmasının nedeninin kolposkopi deneyimli uzman bulunmamasına bağlı olduğu d�ş�n�lm�şt�r. Bu nedenle, y�r�t�len programın bu basamağının desteklenmesi gerektiği g�r�lmektedir.

Sonu� olarak, kadın hayatını ciddi bir şekilde tehdit eden serviks kanserinin tanısını kolaylaştırmak, erken teşhisini sağlamak ve bu sayede �n�ne ge�ebilmek adına tarama programlarına katılımın artırılması ve geliştirilmesi �nemlidir. Bu nedenle, tarama programlarına ek olarak b�lgesel �zelliklere g�re HPV aşı planlamasının yapılabilmesi i�in b�lgesel prevalans �alışmaları �nem arz etmektedir. Bu �alışma, 52.000 kişi �zerinde yapılmış, yaş grupları, sitolojik �zellikler ve birden fazla tip HPV taşıma durumlarına g�re b�lgesel prevalansı ayrıntılı olarak ortaya koyan geniş �aplı bir araştırmadır. �alışma sonu�larının, serviks kanserinin �nlenmesi, erken tedavisi ve aşı planlamasına katkı a�ısından �nemli olduğu kanaatindeyiz.

KAYNAKLAR

  1. Wu EQ, Liu B, Cui JF, et al. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. Cancer Causes Control 2013; 24(4): 795-803.
  2. Rerucha CM, Caro RJ, Wheeler VL. Cervical cancer screening. Am Fam Physician 2018; 1;97(7): 441-8.
  3. K�se MF, Turan T, Naki MM. Human papillomavirus ile ilişkili hastalıklar. Flora İnfek Hast Klin Mikrobiyol Derg 2012; 17(1): 22-33.
  4. Psyrri A, Di Maio D. Human papillomavirus in cervical and head-and-neck cancer. Nat Clin Pract Oncol 2008; 5(1): 24-31.
  5. Sobota RS, Ramogola-Masire D, Williams SM, et al. Co-infection with HPV types from the same species provides natural cross-protection from progression to cervical cancer. Infect Agent Cancer 2014; 9: 26.
  6. Arbyn M, Xu L, Simoens C, et al. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev� 2018; 5: CD009069.
  7. K�se FM, Naki MM. Cervical premalignant lesions and their management. J Turk Ger Gynecol Assoc 2014; 15(2): 109-21.
  8. Andre B, Kemetli L, Sparen P, et al. Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008; 100(9); 622-9.
  9. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al. American cancer society, American society for colposcopy and cervical pathology, and American society for clinical pathology screening guidelines for the prevention and the early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol 2012; 137(4): 516-42.
  10. Clavel C, Masure M, Putaud I, et al. Hybrid capture II, a new sensitive test for human papillomavirus detection. Comparison with hybrid capture I and PCR results in cervical lesions. J Clin Pathol 1998; 51(10): 737-40.
  11. Eun YK, Yoon KL, Ahwon L, et al. Comparison of the PANArray HPV genotyping chip test with the Cobas 4800 HPV and Hybrid Capture 2 tests for detection of HPV in ASCUS women. Yonsei Med J 2018: 59(5): 662-8.
  12. Bouvard V, Baan R, Straif K, et al. A review of human carcinogens-Part B: biological agents. Lancet Oncol 2009; 10(4): 321-2.
  13. Turkish Public Health. Available at:http://kanser.gov.tr/Dosya/tarama/serviks pdf. Accessed on December 15, 2017.
  14. Smith ER, George SH, Kobetz E, et al. New biological research and understanding of Papanicolaou's test. Diagn Cytopathol 2018; 46(6):507-15.
  15. Chew GK, Cruikshank ME, Smith AP. Abnormal cervical smear, pp: 878-884. In: Oxford textbook of primary medical care, 2004. Oxford University Press.
  16. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann intern Med 2000; 132(10): 810-9.
  17. Wright TC, Stoler Mark H, Behrens Catherine M, et al. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology: insight from the ATHENA trial. Int J Cancer 2014; 134: 1835-43.
  18. Chen YY, You SL, Chen CA, et al. Effectivenes of national cervical cancer screening programme in Taiwan:12-year experiences. Br J Cancer 2009; 101(1): 174-7.
  19. Keskinkılı� B, G�ltekin M, Akarca AS, et al., eds. Turkey cancer control program. Ankara: Turkish Ministry of Health publication, 2016; 90.
  20. Ronco G, Dillner J, Elfstr�m KM et al. Efficiacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014; 383(9916): 524-32.
  21. Cuzick J, Mayrand MH, Ronco G, et al. New dimentions in cervical cancer screening. Vaccine 2006; 24(3): S3/90-7.
  22. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Coutl�e F, et al. CCCaST Study Group. Randomized controlled trial of human papillomavirus testing versus Pap cytology in the primary screening for cervical cancer precursors: design, methods and preliminary accrual results of the Canadian cervical cancer screening trial (CCCaST). Int J Cancer 2006; 119: 615-23.
  23. De Vuyst H, Cliffort G, Li N, et al. HPV infection in Europe. Eur J Cancer 2009; 45(15); 2632-9.
  24. Aslan F G, Us T, Kaşifoğlu N, et al. Eskişehir'de kadınlarda insan papillomavir�s prevalansının, pap yayması, hibrit yakalama 2 testi ve konsensus ger�ek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile araştırılması ve prodizileme y�ntemiyle tiplendirilmesi. Mikrobiyol Bul 2016; 50(1): 73-85.
  25. G�ltekin M, Zayifoglu Karaca M, K���kyıldız J, et al. Initial results of population based cervical cancer screening program using HPV testing in one million Turkish women. Int J Cancer 2018; 142(9): 1952-8.
  26. Wu Q, Zhao X, Fu Y, et al. A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11064 Chinese women. Cancer Med 2017; 6(5): 1091-101.
  27. Chaturvedi AK, Katki HA, Hildesheim A, et al. CVT Group. Human papillomavirus infection with multiple types: pattern of coinfection and risk of cervical disease. J Infect Dis 2011; 203(7): 910-20.

İletişim (Correspondence):

Berrin G�ktuğ Kadıoğlu,

Dr. Refik Saydam Caddesi

Nenehatun Kadın Doğum Hastanesi,

Başhekimlik No. 25070 Erzurum, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 442 317 22 95,

E-posta (E-mail): bgoktug@hotmail.com

Yazdır