Yenidoğanlarda Mikafungin Kullanımı Sonu�ları
Results of the Use of Micafungin in Newborns
Salih �ağrı �AKIR1, Solmaz �ELEBİ2, Hilal �ZKAN1, Nilg�n K�KSAL1, Bayram Ali DORUM1, Edanur YEŞİL2, Mustafa HACIMUSTAFAOĞLU2
1 Uludağ �niversitesi Tıp Fak�ltesi, Neonatoloji Bilim Dalı, Bursa.
1 Uludag University Faculty of Medicine, Department of Neonatology, Bursa, Turkey.
2 Uludağ �niversitesi Tıp Fak�ltesi, �ocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, Bursa.
2 Uludag University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Infectious Disease, Bursa, Turkey.
Makale Atıfı: �akır S�, �elebi S, �zkan H, K�ksal N, Dorum BA, Yeşil E ve ark. Yenidoğanlarda Mikafungin Kullanımı Sonu�ları. Mikrobiyol Bul 2019;53(1):70-80
�Z
İnvaziv kandidoz premat�re yenidoğanlarda yaygın ve ciddi bir enfeksiyondur. Premat�re bebeklerin prognozunu iyileştirmek i�in mantar enfeksiyonlarının �nlenmesi ve tedavisi �ok �nemlidir. Yenidoğanlarda invaziv mantar enfeksiyonlarının tedavisinde ilk se�enek olan flukonazol ve amfoterisin B kullanımının nefrotoksisite, hepatotoksisite ve diren�li suşlar nedeniyle m�mk�n olmadığı durumlarda en son geliştirilen antifungal ila� sınıfı olan ekinokandinlerden mikafungin kullanılmaktadır. Mikafunginin yenidoğanlarda kullanımı yeni olup, santral sinir sistemine etkili olan y�ksek dozlardaki kullanım tecr�besi sınırlıdır. Bu �alışmada, ���nc� d�zey yoğun bakım �nitesinde retrospektif olarak 24 aylık s�re i�erisinde (2016-2017) yenidoğan yoğun bakımındaki yatışları s�resince k�lt�r kanıtlı veya olası invaziv mantar enfeksiyonu tedavisi i�in mikafungin kullanılan hastaların elektronik dosyalarını incelenmek ama�lanmıştır. �alışmaya 10 premat�re, 5 term bebek olmak �zere toplam 15 hasta dahil edilmiştir. Hastaların ortalama doğum ağrılığı 1732 � 999 g ve ortalama gestasyon yaşı 32.2 � 5.8 hafta olarak belirlenmiştir. T�m hastalarda uzun s�re yoğun bakım yatışı ve invaziv kandidoz enfeksiyonu riskini arttıran fakt�rler tespit edilmiştir. Bu risk fakt�rlerinin hastalardaki sıklığına baktığımızda en sıkla, hastaların hepsinde mevcut olan santral ven�z kateter ve �oklu antibiyotik kullanımı saptanırken, diğerleri sırasıyla ent�basyon, total parenteral nutrisyon kullanımı ve cerrahi işlem uygulaması olarak g�zlenmiştir. D�rt hastanın k�lt�r�nde mantar �remesi olmuştur. Hastalardan izole edilen Candida t�rleri Candida albicans, Candida glabrata, Candida catenulata, Candida parapsilosis olarak saptanmıştır. Mikafungin tedavisine başlanan hastalardan sekizi �ncesinde amfoterisin B, ��� flukonazol tedavisi almaktayken d�rt hasta ise herhangi bir antifungal tedavi almamıştır. Mikafungin başlama zamanı ortalama 29.9 � 16.6 g�n olarak belirlenmiştir. Mikafungin kullanım s�releri de ortalama 22.4 � 11.2 g�n olarak ger�ekleşmiştir. İzlemde ise hi�bir hastada mikafungin kullanımına bağlı olarak elektrolit bozukluğu veya karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk g�r�lmemiştir. Sonu� olarak flukonazol veya amfoterisin B kullanımına bağlı karaciğer ve b�brek fonksiyonları bozulan veya daha �nceden bozuk olan yenidoğan hastalarda ve diren�li Candida suşlarının neden olduğu yenidoğanın k�lt�r kanıtlı ve olası invaziv Candida enfeksiyonlarının tedavisinde y�ksek doz (10 mg/kg/g�n) mikafungin g�venli ve etkin bir tedavi se�eneği olabileceği d�ş�n�lm�şt�r.
Anahtar kelimeler: Yenidoğan; invaziv Candida enfeksiyonu; kandidemi; mikafungin.
ABSTRACT
Invasive candidiasis is a common and serious infection in premature newborns. Preventing and treating fungal infections is very important to improve the prognosis of premature infants. Fluconazole and amphotericin B are used as the first choice in the treatment of invasive fungal infections of the newborns. In some cases, fluconazole and amphotericin B cannot be used due to nephrotoxicity, hepatotoxicity or resistant strains. Micafungin, which is among recently developed echinocandins, is the drug of choice in these cases. The use of micafungin in newborns is new and there is a limited experience about the effect of high dose usage in the central nervous system. The aim of this study was to evaluate the electronic files of patients who used micafungin for the treatment of culture-proven or possible invasive fungal infection during their hospital stay in the neonatal intensive care unit during a 24-month period (2016-2017) in the third-level intensive care unit. A total of 15 patients (10 premature and 5 term babies) were included in the study. The mean birth weight of the patients was 1732 � 999 g and the mean gestational age was 32.2 � 5.8 weeks. All patients had long-term intensive care and increased risk of invasive candidiasis infection. Central venous catheterization and multiple antibiotics usage were the most common risk factors in these patients. The other risk factors included intubation, total parenteral nutritional use and surgical procedure application. Candida species were isolated from the cultures of four patients. Candida species isolated from patients were Candida albicans, Candida glabrata, Candida catenulata, Candida parapsilosis. The mean time for onset of micafungin was 29.9 � 16.6 days. Mean duration of micafungin therapy was 22.4 � 11.2 days. Eight patients received amphotericin B, three patients received fluconazole therapy and four patients did not receive any antifungal therapy before the onset of micafungin. None of these patients had an abnormal kidney or liver function tests due to micafungin use. As a conclusion, high dose (10 mg/kg/day) micafungin is a safe and effective treatment choice both in the treatment of neonatal culture proven or probable invasive candida infections that were caused by refractory Candida strains, and in the case of nephrotoxicity and hepatotoxicity.
Keywords: Invasive candidiasis; candidemia; micafungin; newborn.
Geliş Tarihi (Received): 16.04.2018 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 06.12.2018
GİRİŞ
İnvaziv kandidoz, hen�z bağışıklığı yeterince gelişmemiş premat�re yenidoğanlarda yaygın ve ciddi bir enfeksiyondur1. Aşırı d�ş�k doğum ağırlıklı (ADDA) bebeklerde kandidemi sıklığı %28 olup, 750 g altında ise bu oran %43'e kadar y�kselmektedir1. Gebelik haftası esas alındığında ise 25 haftadan k���k bebeklerde bu oran %46'ya y�kselmektedir1. Bu bebekler, santral ven�z kateterizasyon ve ent�basyon gibi invaziv işlemler ile geniş spektrumlu antibiyotik, total parenteral besleme, antiasit ve kortikosteroid kullanımlarına daha fazla maruz kalmaktadırlar2. S�z konusu durumların hepsi, bu bebeklerde �zellikle Candida t�rleri başta olmak �zere invaziv fungal enfeksiyonların sıklığının artmasına yol a�maktadır2. İnvaziv Candida enfeksiyonları, yenidoğan yoğun bakım �nitelerinde (YDYB�) ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır3. Mortalite oranları %21-32 olarak bildirilmektedir3. ADDA preterm yenidoğanlarda ise bu oran %50'lere yaklaşmaktadır3. Yaşayanlarda ise y�ksek seviyede n�rolojik sekeller g�r�lmektedir. Bu nedenle premat�re bebeklerin prognozunu iyileştirmek i�in mantar enfeksiyonlarının �nlenmesi ve tedavisi �ok �nemlidir3.
Yenidoğanlarda invaziv mantar enfeksiyonlarının (İME) tedavisinde ilk se�enekler flukonazol ve amfoterisin B'dir3. Ancak, nefrotoksisite amfoterisin B kullanımını sınırlamakta ve premat�re bebeklerde dozajlama ve emniyet konusunda belirsizlikler bulunmaktadır3. Flukonazol ise sadece mayalara karşı etkilidir ve Candida glabrata ve Candida krusei gibi bazı t�rler flukonazol direnci g�sterebilir3.
Ekinokandinler (anidulafungin, kaspofungin ve mikafungin) en son geliştirilen antifungal ila� sınıfı olup, flukonazol diren�li suşlar ve Aspergillus t�r�ne karşı bir miktar aktivite de dahil olmak �zere Candida t�rlerine karşı geniş spektrumlu etkilidirler3. Ekinokandinler arasında yer alan mikafunginin etkinliği ve g�venilirliği, yenidoğanlarda yapılan bir�ok sayıda klinik araştırmada farmakokinetik �alışmalarla birlikte incelenmiş ve yenidoğanlarda kullanım lisansı almıştır3. Mikafungin, fungal h�cre duvarının vazge�ilmez bir bileşenini oluşturan 1,3--D-glukan bağlantılarının biyosentezini keserek antifungal etki g�stermektedir. Bu glikol polimerleri memeli h�crelerinde olmadığından insanlarda �nemli bir h�cresel toksisiteye neden olmamaktadır1. Ancak ilacın yenidoğanlardaki kullanım bilgilerinin sınırlı olması ve beyin omurilik sıvısı (BOS)'na ge�iş i�in y�ksek dozlara ihtiya� duyulması gibi aydınlatılması gereken konular bulunmaktadır. Bu y�zden se�ilmiş olgulardaki kullanım verilerinin değerlendirilmesine ihtiya� vardır. Bu �alışmada 3. basamak bir yenidoğan YB�'de mikafungin kullanımı ile ilgili veriler analiz edilerek mikafungin tedavi doz ve s�releri, hastaların �zellikleri, takiplerinde olabilecek sorunlar g�zden ge�irilerek, literat�r eşliğinde tartışılması ama�lanmıştır.
GERE� ve Y�NTEM
Bu �alışma, Uludağ �niversitesi Tıp Fak�ltesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu onayı ile ger�ekleştirildi (Tarih: 20.02.2018 Karar no: 2018-4/38).
Bu �alışma, G�ney Marmara B�lgesinde ���nc� basamak sağlık hizmeti veren hastanenin 16 yataklı YDYB�'s�nde ger�ekleştirildi. Klinik bulgulara ve k�lt�r sonu�larına g�re kanıtlanmış veya olası İME tanısı konan Ocak 2016-Aralık 2017 tarihleri arasında yatarak mikafungin tedavisi almış hastalar �alışmaya alındı.
K�lt�r �remesi olmayan hastalarda İME tanısı i�in �nceden geliştirilmiş olan skorlama sistemi kullanıldı4. Buna g�re ≥ 2 puan alan hastalara İME tanısı konuldu. Klinik sepsis i�in hastaların v�cut sıcaklığının y�ksek veya d�ş�k oluşu, apne, oksijen veya solunum desteği ihtiyacında artış, taşikardi/bradikardi, hipotansiyon, beslenme intoleransı, abdominal distansiyon bulgularının varlığı değerlendirildi5.
Her hasta i�in ayrıntılı demografik, mikrobiyolojik ve klinik veriler retrospektif olarak elektronik dosyalarından elde edildi. Gestasyonel yaş, doğum ağırlığı, cinsiyet, doğum şekli, 1. ve 5. dakika Apgar skorları, erken membran r�pt�r� ve koryoamniyonit �yk�s�, yatış sırasında aldıkları tanı, parenteral beslenme, steroid ve antiasit kullanımı, cerrahi işlem uygulaması, santral damar kateterizasyonu, idrar sondası, nazogastrik t�p varlığı, mekanik ventilasyon durumları kaydedildi.
İnvaziv Candida enfeksiyonu olasılığı tanısının konulduğu yatış g�n�, mikafungin başlanan g�n, toplam mikafungin kullanım s�resi, mikafungin dozu, hastanede toplam yatış s�resi, profilaktik flukonazol kullanımı, mikafungin �ncesinde antifungal kullanım bilgileri hasta dosyalarından kaydedildi. Hastaların mikafungin tedavisi �ncesi, tedavi sırasındaki ve tedavi sonundaki l�kopeni, l�kositoz, trombositopeni, C-reaktif protein (CRP) y�ksekliği, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), bilirubin, kreatinin y�ksekliği ve hipopotasemi durumları kaydedildi.
Candida organ tutulumu a�ısından; koryoretinit, endoftalmit, endokardit ve bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans g�r�nt�leme veya ultrasonografide solid organ tutulumu varlığı hasta dosyalarından kaydedildi.
Hematolojik parametrelerdeki değişiklikler Manroe ve Rodwell skorlama sistemleri kullanılarak analiz edildi. L�kosit sayısının 5000/mm3 olması l�kopeni, yaşamın ikinci g�n�nden sonra l�kosit ≥ 21.000/mm3 olması l�kositoz olarak kaydedildi6,7. Trombosit sayısının < 150.000/mm3 olması trombositopeni olarak tanımlandı ve kaydedildi. CRP i�in > 0.5 mg/dL değerler pozitif olarak kaydedildi. Menenjit varlığı BOS h�cre sayısı, glukoz ve protein d�zeylerine ve BOS k�lt�r�ne g�re teşhis edildi.
Tam kan sayımı, Cell Dyn 3700 (Abbott Diagnostics Division, Abbott Park, IL, ABD) otomatik sayacı kullanılarak ger�ekleştirildi. CRP, BN II cihazı (Dade Behring Marburg, Marburg, Almanya) kullanılarak imm�nonefolemetrik olarak tespit edildi.
Kan k�lt�rleri periferik venlerden steril teknik ile elde edildi. BACTEC Peds Plus/F (Becton-Dickinson, Sparks, MD, ABD) k�lt�r şişelerine kan ve BOS sıvı �rnekleri inok�le edildi. T�m k�lt�rler, otomatik bir k�lt�r sistemi kullanılarak izlendi. Kanlı agar ve Sabouraud dekstroz agara pasajlar yapıldı. Molek�ler kriterler (germ t�p� ve klamidospor oluşumu) kullanılarak izole edilen mayalar (C.albicans ve albicans olmayan t�rler) olarak belirlendi ve API ID 32 C sistemi (BioMerieux Diagnostic System, Grenoble, Fransa) kullanılarak kesin tanımlama yapıldı. Steril �rneklerden alınan k�lt�rlerde �reyen Candida t�rleri i�in yapılan in vitro antifungal duyarlılık testlerinde elde edilen minimum inhibit�r konsantrasyon (MİK) değerleri, "Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)" referans y�ntemlerine g�re değerlendirildi8. Duyarlı (S), doza bağlı duyarlı (SDD) ve diren�li (R) k�kenlerin belirlenmesinde klinik diren� sınır değerleri kullanılırken, vahşi tip (VT) ve vahşi olmayan tip (VOT) t�rlerin ayrımında ise epidemiyolojik eşik değerleri kullanıldı8.
�alışmanın yapıldığı tarihlerdeki YDYB� mantar enfeksiyon protokol�ne g�re doğum ağırlığı < 1000 g olan bebeklere flukonazol profilaksisi uygulanmaktadır. Klinik fungal sepsis tedavisi i�in �ncelikli olarak flukonazol tercih edilirken, flukonazol profilaksisi alanlar i�in amfoterisin B deoksikolat kullanılmaktadır. Tedaviye diren�li durumlarda veya antifungal tedavi nedeniyle toksisite geliştiğinde lipozomal amfoterisin B kullanılmaktadır. �nceden olan veya sonradan antifungal tedavi nedeniyle b�brek veya karaciğer toksisitesi gelişen hastalara mikafungin tedavisi verilmektedir.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz SPSS (versiyon 23.0, SPSS, Chicago, IL, ABD) kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler ortalama ve standart sapma olarak verildi.
BULGULAR
�alışmaya 10 premat�re, 5 term bebek olmak �zere toplam 15 hasta dahil edilmiştir. Mikafungin kullanan hastaların cinsiyet ve doğum şekli oranları, ortalama doğum ağırlığı, ortalama gestasyonel yaşı, 1. ve 5. dakika ortalama Apgar skorları ve yatış tanıları Tablo I'de verilmiştir.
T�m hastalar invaziv mantar enfeksiyonu skorlama sistemine g�re ≥ 2 puana sahip bulunmuştur. �� hastanın kan k�lt�r�nde ve bir hastanın trakeal aspirat sıvı k�lt�r�nde olmak �zere toplam d�rt hastanın k�lt�rlerinde mantar �remesi saptanmıştır. K�lt�r �remesi olmayan diğer hastaların ise klinik bulgulara dayanarak olası invaziv mantar enfeksiyonu tanısı aldığı g�r�lm�şt�r. Hastalardaki k�lt�r �remeleri, enfeksiyon durumu, mortalite oranı ve ortalama İME tanı zamanı, mikafungin başlama g�n�, mikafungin kullanım s�resi ve yatış s�resi Tablo II'de verilmiştir. Hastaların hi�birinde endoftalmit, ultrasonografide solid organlarda fungus topu ve ekokardiyografide endokardit bulgusu saptanmamıştır.
Mikafungin tedavisine başlanan hastalardan sekizi �ncesinde amfoterisin B, ��� flukonazol tedavisi almaktayken, d�rt hastanın herhangi bir antifungal tedavi almamakta olduğu izlenmiştir. Amfoterisin B kullanmakta olan sekiz hastanın beşinde hipopotasemi, iki olguda AST, ALT y�ksekliği gelişmesi ve bir hastada da C.glabrata �remesi olup klinik ve laboratuvar yanıtı alınamaması durumu nedeniyle mikafungin tedavisine ge�iş yapılmıştır. Flukonazol kullanmakta olan �� hastada ise AST ve ALT y�ksekliği gelişmesi nedeniyle tedavide mikafungine ge�iş yapıldığı saptanmıştır. �ncesinde antifungal tedavi almayan diğer d�rt hastanın ikisinde mikafungin başlanma zamanında bilirubin ve kreatinin y�ksekliği, bir tanesinde ise hipopotasemi ve AST, ALT y�ksekliği mevcut olup sadece bir hastada laboratuvar değerleri normalken ilk tercih olarak mikafungin başlanmıştır. On beş hastanın 13 tanesinde mikafungin başlangıcında karaciğer veya b�brek fonksiyonlarında bozulma saptanmıştır. İzlemde ise hi�bir hastada mikafungin kullanımına bağlı olarak ateş y�ksekliği, kusma gelişmezken yine hi�bir hastada sonradan gelişen hipopotasemi, trombositopeni, l�kopeni, hiperbilirubinemi, AST, ALT y�ksekliği g�r�lmemiştir.
İME i�in araştırılan risk fakt�rlerinden santral ven�z kateter varlığı, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve orogastrik sonda kullanımı t�m hastalarda mevcutken hi�bir hastada antiasit kullanımı saptanmamıştır. Diğer risk fakt�rlerinin ise hastalarda değişen oranlarda mevcut olduğu g�r�lm�şt�r. İME i�in risk fakt�rlerinin hastalardaki oranları Tablo III'te g�sterilmiştir.
Hastaların tedavi başlangıcındaki ve sonrasındaki laboratuvar değişim durumları Tablo IV'te g�sterilmiştir. Başlangı�ta hipopotasemisi olan beş hastanın hipopotasemi durumu mikafungin kullanımı sırasındaki izlemde d�zelirken bir hastada hipopotaseminin devam ettiği g�r�lm�şt�r. Başlangı�ta kreatinin seviyesi y�ksek olan �� hastanın kreatinin y�ksekliğinin izlemde gerilediği saptanmıştır. Mikafungin başlandığında AST ve ALT değerleri y�ksek olan sekiz hastanın izlemde beş tanesinin AST ve ALT y�ksekliği normale gerilerken diğerlerinde daha da k�t�leşme olmamıştır. Tedavi başlangıcında trombositopenisi olan 12 hastanın izlemde sekizinde trombositleri normal seviyelere y�kselirken ���nde aynı d�zeylerde devam ettiği ve bir hastada ise daha da d�şme olduğu g�zlenmiştir. T�m hastaların CRP değerlerinin normale gerilediği saptanmıştır.
Steril �rnek k�lt�rlerinde �reyen ve antifungal duyarlılıkları ile MİK değerleri �alışılmış olan Candida t�rlerinin sonu�ları Tablo V'te g�sterilmiştir.
TARTIŞMA
Yenidoğan bebeklerde �zellikle aşırı d�ş�k doğum ağırlıklı olanlarda, invaziv mantar enfeksiyonları daha sık g�r�lmektedir1. Bizim verilerimizde de mikafungin kullanılan 15 hastanın yedisinin (%47) ADDA olan bebekler olduğu saptanmıştır. Mikafungin kullanılan diğer bebekler ise konjenital kalp hastalığı (n= 4), multipl konjenital anomalisi (n= 1), metabolik hastalığı (n= 1) ve hemafagositik lenfohistiyositozisi (n= 1) olan hastalardı. T�m hastalarda uzun s�re yoğun bakım yatışı ve invaziv kandidoz riskini arttıran fakt�rler tespit edilmiştir. Hastaların ortalama yatış s�releri 78.4 � 49.5 g�n olarak bulunmuştur. İnvaziv kandidoz risk fakt�rlerinin hastalardaki sıklığına baktığımızda t�m hastalarda en sık olarak santral ven�z kateter ve �oklu antibiyotik kullanımı g�r�l�rken diğerlerinin sırasıyla ent�basyon (n= 13, %87), parenteral beslenme (n= 10, %67) ve cerrahi işlem uygulaması (n= 8, %54) olduğu belirlenmiştir.
Yenidoğanlardaki invaziv Candida enfeksiyonlarında k�lt�r sonu�ları negatif olabilmektedir. Bu y�zden invaziv Candida enfeksiyonları a�ısından dikkatli olunmalıdır9. Bu �alışmada mikafungin başlanan hastaların hepsinde klinik sepsis durumu ve akut faz reaktanlarında artış g�zlenmiştir. Benjamin ve arkadaşları4 tarafından İME i�in belirlenen skorlama sitemine g�re t�m hastaların ≥ 2 puana sahip olduğu saptanmıştır. Ancak, trakeal aspirat sıvısında C.parapsilosis, kanda ise C.albicans, C.glabrata ve C.catenulata olmak �zere toplam d�rt hastada �reme saptanmıştır. İnvaziv Candida enfeksiyonlarının en sık sebebi C.albicans olup, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.kefyr, C.lusitaniae, C.pelliculosa, C.glabrata, C.krusei ve diğer Candida t�rleri daha az sıklıkla etken olabilmektedir2,10. Ancak hastanemiz YDYB�'n�n verilerinin bildirildiği bir �alışmada da olduğu gibi son zamanlarda YDYB�'lerde nonalbicans suşlar daha fazla g�r�lmektedir5. �zellikle k�lt�r pozitif invaziv Candida enfeksiyonları olan yenidoğan hastalarda tutulum a�ısından g�z�n muayenesi, karaciğer, dalak ve b�breğin ultrasonografi ile incelenmesi ve lomber ponksiyon ile BOS incelenmesi �nerilmektedir9. �alışmamızdaki hastaların hi�birisinde solid organ tutulumu, endoftalmit ve endokardit bulgusu saptanmadı. T�m hastalara lomber ponksiyon yapılmış olup hi�bir hastanın BOS k�lt�r�nde �reme saptanmadı. BOS'ta menenjit ile uyumlu bulgu iki hastada mevcut olup tedavi sonrası izlemde bulgularında d�zelme saptandı. İnvaziv Candida enfeksiyonlarının %15-20'sinde genellikle meningoensefalit şeklinde santral sinir sistemi (SSS) etkilenmesi de mevcuttur2. Candida menenjiti olan yenidoğanların yarısında kan k�lt�r�nde �reme olmamaktadır9. Ayrıca Candida enfeksiyonuna bağlı BOS bulguları da tam olarak g�venilir değildir9. İnvaziv Candida enfeksiyonu bulgusu olan yenidoğanlarda tedavi SSS'yi de kapsayacak şekilde planlanmalıdır9. İnvaziv Candida enfeksiyonlarının tedavisinde �ncelikle amfoterisin B deoksikolat ve flukonazol �nerilmektedir2. Amfoterisin B deoksikolat 1 mg/kg/g�n dozunda kullanılabilmekte ve SSS'ye etkili olabilmektedir2. Flukonazol profilaktik olarak kullanılmamış olan hastalarda 25 mg/kg y�kleme ve ardından 12 mg/kg/g�n dozunda tercih edilebilirken dar bir etki spektrumuna sahiptir2. C.glabrata ve C.krusei flukonazole diren�lidirler3. Ekinokandinler sınıfından olan anidulafunginin yenidoğanlarda kullanımı konusunda yeterli �neri bulunmazken mikafungin ise yenidoğanlarda kullanılabilmektedir2. Kaspofunginin yenidoğanlarda kullanımı ve SSS'ye etkisi konusunda da net veri bulunmamaktadır2. Mikafungin i�in yenidoğanlarda �nerilen doz Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği rehberine g�re 2 mg/kg/g�n olmakla beraber SSS enfeksiyonları i�in 10 mg/kg/g�n� aşan y�ksek dozlar gerekebileceği bildirilmiştir9. Avrupa rehberleri mikafungin i�in 4-10 mg/kg/g�n doz �nermekle birlikte SSS'ye ge�iş a�ısından y�ksek dozların daha etkin olduğu belirtilmektedir2. Ancak BOS'a ge�iş konusunda ve doz g�venliği a�ısından veriler yetersizdir. Bir �alışmada 15 mg/kg/g�n�n iyi tolere edildiği bildirilmiştir11. Bizim �alışmamızdaki hastaların hepsine, �zellikle SSS etkinliği a�ısından daha g�venli olan 10 mg/kg/g�n y�ksek doz mikafungin uygulanmıştır.
Yenidoğan yoğun bakım �nitesinde yatan t�m 1000 g'ın altındaki bebeklere haftada iki g�n, 3-6 mg/kg/doz flukonazol profilaksisi �nerilmektedir2. Bu �alışmadaki doğum ağırlığı 1000 g altında olan yedi bebeğe de flukonazol profilaksisi uygulanmıştır. Nadir g�r�len ve diren�li Candida t�rleri olan C.glabrata, C.catenulata �remeleri 1000 g altındaki flukonazol profilaksisi alan iki hastada saptanmıştır.
Bu �alışmada mikafungin tedavisi verilen hastaların sekizi amfoterisin B, ��� flukonazol olmak �zere toplam 11'i �ncesinde başka bir antifungal tedavi almıştır. D�rt hasta ise herhangi bir antifungal tedavi almamıştır. Karaciğer veya b�brek fonksiyonlarında bozulma olması nedeniyle 13 hastaya, diren�li enfeksiyon nedeniyle de bir hastaya mikafungin tedavisi başlanmıştır. Sadece bir hastada laboratuvar değerleri normalken ilk tercih olarak mikafungin başlanmıştır. Konjenital kalp hastalığı olan term bebekte g�r�len C.parapsilosis �remesi ve �oklu konjenital anomalisi olan bebekte g�r�len C.albicans �remesine y�nelik �ncelikle flukonazol ve amfoterisin B kullanılmış olup izlemde hepatotoksisite ve nefrotoksisite gelişmesi nedeniyle mikafungin tedavisine ge�ilmiş ve mikafungin ile başarılı bir şekilde tedavi edilmişlerdir. Flukonozol profilaksisi alırken C.catenulata �remesi saptanan premat�re bir bebeğe y�ksek doz amfoterisin B tedavisi verilmiş olup nefrotoksisite gelişmesi nedeniyle amfoterisin B kesilip mikafungin ile başarılı bir şekilde tedavi sağlanmıştır. Flukonazol profilaksisi alan ve C.glabrata �remesi saptanan bir bebekte, �nceden başlanmış olan amfoterisin B tedavisine, klinik ve laboratuvar yanıtı alınamaması nedeniyle, mikafungin de eklenerek birlikte devam edilmiştir. Bu bebeğin izleminde nefrotoksisite g�r�lmesi nedeniyle tedavisi sadece mikafungin ile yapılmıştır. Mikafungin tedavisine bağlı hi�bir hastada hepatotoksiste ve nefrotoksiste gelişmediği g�r�lm�şt�r. Bu sonucun aksine mevcut hipopotasemisi olan beş hastanın d�rd�nde, kreatinin y�ksekliği olan �� hastanın hepsinde, AST ve ALT y�ksekliği olan yedi hastanın da d�rd�nde d�zelme olduğu g�r�lm�şt�r. Hastalardaki bu sonu�lar mikafungine bağlı d�ş�k yan etki profili ile uyumlu olarak g�zlenmiştir.
İnvaziv Candida enfeksiyonu gelişen hastalarda �ncelikle santral ven�z kateterin �ıkarılması ve yerinin değiştirilmesi �nerilmektedir. Tedavinin t�m belirti ve bulguların yok oluncaya kadar devam etmesi ayrıca k�lt�r �remesi olan hastalarda ise negatif k�lt�r�n �zerinden iki hafta ge�inceye kadar devam etmesi �nerilmektedir9. Bu �alışmada ortalama mikafungin kullanım s�resi 22.4 � 11.2 g�n olup en kısa 5 g�n, en uzun 46 g�n kullanılmıştır. Mikafunginin en uzun s�re kullanımı C.glabrata �remesi olan hastada olmuştur. Mikafungin tedavisine başlanmış olan t�m hastaların izlemde klinik sepsis durumları ve akut faz g�stergelerinde d�zelme g�r�l�rken �remesi olan hastalarda da �reme kontrol altına alınmıştır. Mikafungin kullanımı olan hastalardan d�rt tanesi �lm�şt�r. �� hasta mikafungin tedavisine devam ederken �lm�şt�r. �l�m sebebi olarak iki hastada ağır konjenital kalp hastalığı, bir hastada �oklu konjenital anomali ve premat�re olan bir hastada da perfore nekrotizan enterokolit varlığı tespit edilmiştir.
Avrupa ila� ajansı, mikafunginin uzun s�reli kullanımının sı�anlarda karaciğer t�m�r� oluşumuna sebep olabildiği bilgisinden dolayı diğer antifungallerin yan etki ya da diren� nedeniyle kullanılamadığı durumlarda mikafungin kullanılmasını �nermektedir. Ayrıca SSS'ye etkinlik i�in y�ksek dozlara �ıkılması gerekmektedir2. Mikafunginin karaciğer ve b�brek fonksiyonları �zerine olumsuz etkisinin az olması, geniş spektrumlu ve etkili bir antifungal olması ayrıca diğer ila�lar ile etkileşiminin olmaması �nemli avantajları arasında yer almaktadır11. Ancak yenidoğanlardaki kullanım bilgilerinin sınırlı olması ve BOS'a ge�iş i�in y�ksek dozlara ihtiya� duyulması �nemli belirsizliklerdir. Bu y�zden se�ilmiş olgulardaki kullanım verilerinin değerlendirilmesine ihtiya� vardır.
Yenidoğan yoğun bakım �nitesinde yatmakta olan hastalar invaziv Candida enfeksiyonları a�ısından risk altındadırlar. Bu hastalarda gelişebilecek olası invaziv Candida enfeksiyonlarının tedavisinde �ncelikle kullanımı �nerilen flukonazol ve amfoterisin B tedavisinin potansiyel hepatotoksik ve nefrotoksik yan etkileri bulunmaktadır. Bu hastalardaki altta yatan birincil hastalık ve enfeksiyon durumları da karaciğer ve b�brek fonksiyonlarını olumsuz etkilemektedir. Ayrıca �zellikle flukonazol profilaksisi kullanımı sırasında gelişen invaziv Candida enfeksiyonlarında diren�li suşlar s�z konusu olabilmektedir. Amfoterisin B veya flukonazol kullanımına bağlı olarak karaciğer ve b�brek fonksiyonları bozulan veya daha �nceden bozuk olan yenidoğan hastalarda ve diren�li Candida enfeksiyonlarının neden olduğu yenidoğanın invaziv Candida enfeksiyonlarının tedavisinde, y�ksek doz (10 mg/kg/g�n) mikafungin g�venli ve etkin bir tedavi se�eneğidir. Bu konuda daha �ok sayıda hasta i�eren �alışmalara ihtiya� bulunmaktadır.
�IKAR �ATIŞMASI
Yazarlar bu makale ile ilgili herhangi bir �ıkar �atışması bildirmemişlerdir.
KAYNAKLAR
- Maede Y, Ibara S, Nagasaki H, Inoue T, Tokuhisa T, Torikai M, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against fungal infections in premature infants. Pediatr Int 2013;55(6):727-30.
- Hope WW, Castagnola E, Groll AH, Roilides E, Akova M, Arendrup MC, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 7):38-52.
- Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Micafungin in premature and non-premature infants: a systematic review of 9 clinical trials. Pediatr Infect Dis J 2014;33(11):e291-8.
- Benjamin DK, DeLong ER, Steinbach WJ, Cotton CM, Walsh TJ, Clark RH. Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003;112(3 Pt 1):543-7.
- Celebi S, Hacimustafaoglu M, Koksal N, Ozkan H, Cetinkaya M, Ener B. Neonatal candidiasis: results of an 8 year study. Pediatr Int 2012;54(3):341-9.
- Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR, Browne R. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr 1979;95(1):89-98.
- Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring system. J Pediatr 1988;112(5):761-7.
- Karabı�ak N, Alem N. Antifungal susceptibility profiles of Candida species to triazole: application of new CLSI species-specific clinical breakpoints and epidemiological cut-off values for characterization of antifungal resistance. Mikrobiyol Bul 2016;50(1):122-32.
- Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, et al. Clinical practice guideline for the management of Candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2015;62(4):e1-50.
- Altuncu E, Bilgen H, Cerikcioglu N, Ilki A, Ulger N, Bakır M, et al. Neonatal Candida infections and the antifungal susceptibilities of the related Candida species. Mikrobiyol Bul 2010;44(4):593-603.
- Auriti C, Falcone M, Ronchetti MP, Goffredo BM, Cairoli S, Crisafulli R, et al. High-dose micafungin for preterm neonates and infants with invasive and central nervous system candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(12):7333-9.
İletişim (Correspondence):
Uzm. Dr. Salih �ağrı �akır,
Uludağ �niversitesi Tıp Fak�ltesi,
Neonatoloji Bilim Dalı,
16059, G�r�kle, Bursa, T�rkiye.
Tel (Phone): +90 224 295 0510,
E-posta (E-mail): salihcagri@gmail.com