Yazdır

Olgu Sunumu/Case Report
Mikrobiyol Bul 2018; 52(1): 89-95

�ok İlaca Dire�li Akciğer T�berk�lozu Olan �ocuk Olguda
Tanı ve Tedavi Yaklaşımında Yaşanan G��l�kler

Management and Treatment Difficulties of Multi-drug
Resistant Pulmonary Tuberculosis in a Pediatric Case

Selda HAN�ERLİ T�R�N1, Emine Manolya ACAR1, Ayper SOMER1, Gonca ERK�SE2, Dilek ŞATANA2, Zuhal BAYRAMOĞLU3, Emine �ALIŞKAN3, Zeki KILI�ASLAN4

1 İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi, �ocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul.

1 İstanbul University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Infectious Diseases, Istanbul, Turkey

2 İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Bilim Dalı, İstanbul.

2 Istanbul University Faculty of Medicine, Department of Medical Microbiology, Istanbul, Turkey

3 İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi, Radyoloji Bilim Dalı, İstanbul.

3 Istanbul University Faculty of Medicine, Department of Radiology, Istanbul, Turkey

4 İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi, G�ğ�s Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul.

4 Istanbul University Faculty of Medicine, Department of Chest Diseases, Istanbul, Turkey

�Z

T�berk�loz d�nya genelinde �nemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. �ocukluk �ağında ortaya �ıkan �ok ilaca diren�li t�berk�loz (�İD-TB) enfeksiyonu, primer ila� direnci g�steren ve dolaşımda olan erişkin �İD-TB etkenleri ile meydana gelmektedir. Bu olguda, �İD-TB tanısı olan ve 24 aylık tedavi sonrasında sağlığına kavuşan 17 aylık bir olgu sunulmuştur. Tekrarlayan pn�moni nedeni ile hastaneye başvuran 17 aylık kız bebeğin fizik muayenesinde sağ servikal b�lgede lastik kıvamında 2 cm'den k���k lenfadenopati saptanmıştır. Akciğer dinleme bulgusu olarak sağ bazalde krepitan raller tespit edilmiştir. Yapılan tetkiklerinde t�berk�lin deri testi (TDT) negatif, interferon gama salınım testi (IGST) negatif bulunurken, toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) mediastinal konglomere patolojik lenfadenopati, sol akciğer alt lobun tama yakınında hava bronkogramları saptanmıştır. A�lık mide suyu (AMS) �rneği alınarak epit�berk�loz tanısı ile izoniazid, rifampisin, pirazinamid tedavileri başlanmıştır. Tedavinin 6. Ayında multipl servikal lenfadenopatileri nedeni ile tekrar ayaktan polikliniğimize başvuran hastada AMS k�lt�r� sonucunda izoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, etionamid, rifabutin diren�li Mycobacterium tuberculosis kompleksi �remesi olduğu tespit edilmiştir. Hastanın kontrol toraks BT'si �ekildiğinde sağ akciğerin orta lob lateralinde ve alt lob mediyobazalinde reziduel peribronşiyal infiltrasyonlar ve sekel hiler kalsifik lenf gangliyonu saptanmıştır. Hastanın kontrol olarak alınan AMS �rneğinde M.tuberculosis �remesinin devam etmesi nedeni ile min�r ila� diren� testleri �alışılmış ve işitme testi ile g�rme muayenesi yapılarak moksifloksasin, amikasin, para-amino salisilik asit, protionamid ve pirazinamid başlanmıştır. Tedavinin ���nc� ayında kontrol AMS �rneğinde M.tuberculosis �remesinin halen devam etmesi �zerine mevcut tedaviye devam edilmiştir. Amikasin tedavisi 6. ay sonunda kesilmiştir. Hastanın tedavisi 24. Ay sonunda tamamlanmıştır. Hastanın �� yıllık takibi sonunda 5 yaş 2/12 aylık kontrollerinde klinik ve radyolojik bulguların hemen hemen hepsinde d�zelme saptanmıştır. �ocukluk �ağında TB klinik tablosu hastalığa �zg� belirtilerden ve erişkinlerde g�r�len hastalıktan farklı seyretmektedir. �ocuklar t�berk�loz basilini genellikle erişkin t�berk�lozlu olgulardan aldıkları i�in, bu yaş grubunda �İD-TB olguları ile karşılaşılabilmektedir. Bu durum, �zellikle uzun d�nem tedavi gerekmesi, �te yandan �ocuklara �zel ila� form�lasyonlarının olmaması nedeni ile sorun oluşturmaktadır.

Anahtar s�zc�kler: �ocuk; �ok ilaca diren�; pulmoner t�berk�loz.

ABSTRACT

Tuberculosis continues to be a major health problem worldwide. Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) infection that occurs in childhood is caused by adult MDR-TB agents which are in circulation and resistant to primary drugs. In this case report a 17-month-old child with MDR-TB who was cured after a 24-month therapy regimen was presented. Physical examination of a 17-month-old girl admitted to the hospital with the cause of recurrent pneumonia revealed a rubbery lymphadenopathy less than 2 cm in the right upper cervical region. Crepitant rales were detected in the right basal on auscultation of the lung. Interferon gamma release assay (IGRA) and tuberculin skin (TST) tests were negative. Computed tomography (CT) scan of the chest showed mediastinal conglomerate pathologic lymphadenopathy and air bronchograms were detected near the lower lobe of the left lung. Treatment of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide with the diagnosis of epituberculosis was started by taking a sample of gastric aspirate culture sample.� In the sixth month of the treatment patient was admitted to our clinic with enlarged cervical rubbery lymphadenopathy. It was determined that microbiological test of gastric aspirate culture specimen was positive for M.tuberculosis complex resistant to isoniazid, rifampin, ethambutol, streptomycin, ethionamide and rifabutin. Control CT showed residual peribronchial infiltrations and hilar calcific lymph nodes. Hearing test, vision control and, thyroid function tests were performed and treatment of moxifloxacin, amikacin, para-amino salicylic acid, protionamide and pyrazinamide was started based on minor drug susceptibility results of M.tuberculosis isolate which was� still growing in gastric aspirate culture. Gastric aspirate culture for M.tuberculosis was still positive after 3 months of treatment and the current treatment was continued. Amikacin was stopped after 6 months. Therapy regimen was stopped after 24-months. Over the course of a follow-up period of more than 3 years, the clinical and radiological� resultsof the patient has improved significantly. The clinical presentation of TB in children is often nonspecific and differs from the patterns seen in adults. MDR-TB cases can be seen in this age group since tuberculosis in children is mainly caused by transmission of drug-resistant strains from adults. This situation is particularly problematic due to the long-term treatment and the lack of specific drug formulations for children.

Keywords: Child; multidrug-resistance; pulmonary tuberculosis.

Geliş Tarihi (Received):� 09.05.2017 - Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 01.01.2018

GİRİŞ

D�nya Sağlık �rg�t� (DS�)'n�n 2015 yılında yayımlanan t�berk�loz (TB) raporuna g�re yılda 1 milyon �ocuk TB tanısı almakta ve 136.000 �ocuk TB'den �lmektedir1. Yoksulluk, TB kontrol programlarının etkin olmaması, �zelikle Afrika ve Doğu Asya �lkelerindeki insan imm�n yetmezlik vir�s� (HIV) enfeksiyonundaki artış, uluslararası g��ler hastalığın kontrol altına alınmasını g��leştirmektedir2.

�ocukluk �ağındaki TB sorunu, yalnız bu yaştaki TB hastalığına ait sorunların değil, bununla birlikte erişkinlerdeki TB kontrol programlarının etkinliğinin de en �nemli g�stergelerinden birisidir. TB'nin doğal seyrini konak ve basilin �zellikleri belirlemektedir. İmm�n sistemi sağlam olan �ocuklarda TB'nin klinik tablosu b�y�k oranda yaşla ilişkilidir. �ocukluk �ağında TB tanısı �oğu kez TDT pozitifliği, temas �yk�s� ve uygun klinik ve radyolojik bulgularla konulmaktadır. �ocukların �nemli bir kısmında yayma negatif hastalık geliştiğinden ve balgam �rneği alınmasında zorluklar yaşandığından mikrobiyolojik doğrulama� g�� olmaktadır3.

Diren�li TB'de temel ilkeler t�m TB hastalarında ge�erlidir. Ancak bu durumda en �nemli konu, k�r sağlayıcı bir tedavi rejimine başladıktan sonra hasta izlemini s�rd�rmek� tedavisini tamamlamaktır. Bu ama�la, tedaviye başlayan ve kararları veren ilgili uzman hastane ile verem savaş dispanseri ve il sağlık m�d�rl�ğ� ile sıkı bir işbirliği yapmalıdır. Uzun s�reli tedavi ve takip nedeniyle artan hastane ziyaretleri hastanın ve ailesinin sosyal ve ekonomik desteğe ihtiyacını artırmaktadır. Bu olgu sunumunda �ok ilaca diren�li (�İD) TB tanısı konularak 24 aylık tedavi sonrasında sağlığına kavuşan 17 aylık bir olgunun tanı ve tedavi s�resince karşılaşılan g��l�kler irdelenmiştir.

OLGU SUNUMU

On yedi aylık kız bebek, tekrarlayan pn�moni nedeniyle 2014 yılında il dışından başvurdu. Fizik muayenesinde; kilosu 12.5 kg (90-97 persentil), boyu 89 cm (> 97persentil), genel durumu iyi olarak belirlendi. BCG skarı 5 mm olarak tespit edildi. Sağ servikal b�lgede 1.5 cm, sol servikal b�lgede 1.5 cm b�y�kl�ğ�nde lastik kıvamında lenfadenopati saptandı. Akciğerlerde dinleme bulgusu olarak sağ bazalde krepitan ralleri belirlenirken diğer sistemlerin muayeneleri normal olarak saptandı.

Yapılan tetkiklerinde� t�berk�lin deri testi (TDT) ve interferon gama salınım testi� (IGST) negatif bulundu. Ekokardiyografisinde sekundum tipte 9 mm ASD saptandı. Biyokimyasal testleri, ter testi, imm�nglobulin değerleri normal bulundu. Toraks BT'sinde mediastinal konglomere patolojik lenfadenopati, sol akciğer alt lobun tama yakınında hava bronkogramları ve yaygın konsolide alanlar saptanması nedeniyle a�lık mide suyu (AMS) alınarak epit�berk�loz tanısı ile izoniazid, rifampisin, pirazinamid tedavileri başlandı (Resim 1). Kontrollerine il dışında devam eden hastanın tedavinin altıncı ayında boynunda g�zlenen korteks kalınlığı artmış multipl servikal lenfadenopatileri nedeni ile biyopsi yapılması �nerilmesi �zerine aile kendi isteği ile ayaktan polikliniğimize başvurdu. AMS k�lt�r sonucuna ulaşılan hastanın izoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, etionamid, rifabutin diren�li Mycobacterium tuberculosis kompleks �remesi olduğu �ğrenildi. AMS �rnekleri; N-asetil-L-sistein-sodyum hidroksit karışımı ile dekontamine edilerek, fosfat tamponu ile n�tralize edildi ve santrif�jlenerek konsantre hale getirildi. Bactec MGIT 960 (BD, Sparks, MD, ABD) ve L�wenstein-Jensen (BD, Sparks, MD, ABD) besiyerlerine ekim yapıldı. M.tuberculosis kompleksi olarak saptanan k�lt�rler i�in MGIT 960 y�ntemi (BD, Sparks, MD, ABD) kullanılarak primer ve sekonder ila� duyarlılığı �alışıldı. Hastanın hastaneye yatışı yapılarak �� g�n �st �ste AMS �rnekleri alındı ve kontrol toraks BT'si �ekildi ve sağ akciğerde orta lob lateralde ve alt lob mediobazalde rezid�el peribronşiyal infiltrasyonlar ve sağ hiler sekel kalsifik lenf gangliyonu TB ile uyumlu olarak bulundu (Resim 2).


Resim 1

Resim 2

Hastanın kontrol AMS �rneğinde �remenin devam etmesi nedeni ile min�r ila� duyarlılıkları �alışıldı ve �İD-TB tanısı ile ila� temini i�in Sağlık Bakanlığı izni alındı. Hasta izolatı, izoniazid, rifampisin, etambutol, streptomisin, etionamid, rifabutin diren�li ve para-amino salisilik asit, ofloksasin, kapreomisin, klofazimin duyarlı bulundu. Hasta izolatında genotipik a�ıdan bir inceleme yapılmadı.

Hastaya uygulanan tedavi işitme testi ve g�rme muayenesi yapılarak amikasin, moksifloksasin, para-amino salisilik asit, protionamid ve pirazinamid� şeklinde değiştirildi. Oral olarak verilen ila�ların miktarının� fazla olması nedeni ile hastaya ila� i�irmekte g��l�kler yaşandı. İla�lar enjekt�rle sulandırarak, ilk haftalarda nazogastrik yol ile devamında hastanın kendisinin ağızdan alımı ile sağlandı. Bu d�nemde oral ila�ları i�mede teşvik edici olsa da nazogastrik sonda �ıkarılarak takip eden g�nlerde izlemde kaşık, enjekt�r, kap gibi malzemeler kullanılarak d�n�ş�ml� olarak ila�ların i�ilmesi sağlandı. Antibiyotik tedavisine her g�n intramusk�ler uygulama şeklinde başlandı. Hasta tedavinin 44. g�n�ne kadar hastanede yatırılarak izlendikten sonra, yaşadığı yerdeki verem savaş dispanseri ile iletişime ge�ilerek ila� temini sağlandı ve ayaktan izleme alındı. Tedavinin 3. ayında kontrol olarak alınan AMS �rneğinde Bactec MGIT 960 ve L�wenstein-Jensen besiyerlerinde �reme olması nedeniyle mevcut tedaviye devam edildi. Amikasin tedavisi 6 aya tamamlandı. Tedavinin son 3 ayında hastanın enjeksiyon yerlerinde ağrı, bacağının �zerine basamama gibi yakınmaları olması nedeni ile haftada 3 g�n olacak şekilde antibiyotik tedavisi 6 aya tamamlandı. Aylık kontrollerine devam edilen hastanın aralıklı olarak bakılan biyokimyasal testleri, tiroid fonksiyonları, g�rme ve işitme muayenelerinde anormallik saptanmadı. Tedavinin 18. ayında yapılan kontrol g�r�nt�lemesinde sekel lezyonlar ile uyumlu� olması, kontrol olarak alınan son 5 AMS �rneğinde �reme olmaması nedeni ile tedavi 24 aya tamamlanarak kesildi (Resim 3).


Resim 3

Ayaktan poliklinik izlemine devam edilen hastanın konuşmasında gecikme tespit edilmesi nedeni ile yapılan işitme testi, n�rolojik muayene ve kraniyal g�r�nt�lemesinde anormal bir �zellik saptanmadı. Konuşma terapisi desteği verilerek n�roloji ve enfeksiyon poliklinik takiplerine devam edildi. En son 5 yaş 2/12 aylık kontrollerinde konuşması d�zelen hastanın sistem muayenesinde anormal bir �zellik saptanmadı.

TARTIŞMA

TB'nin T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından yayımlanan T�berk�loz Tanı ve Tedavi Rehberi'nde olgu hızının 100.000'de 19.4'ten 100.000'de 17.5'e (-%10.0) gerilediği bildirilmiştir4. �İD-TB olguları yeni TB olgularının %0-2.9'unda, �nceden tedavi g�rm�ş TB olgularının ise %12-29.9'unda g�r�lmektedir. 1963 yılında Edith Lincoln �ocukluk �ağında g�r�len TB'yi anlattığı kitabında yer alan "G�n�m�zde t�berk�lozdan �l�mler belirgin olarak azalmıştır ve yakın gelecekte TB artık halk sağlığı sorunu olmaktan �ıkacaktır" tespitinin �zerinden 50 yıldan fazla ge�miş olmasına rağmen, TB halen her y�n� ile ciddiyetini hi� kaybetmemiş bir enfeksiyon hastalığı olmaya devam etmektedir5.

Olgumuz akciğer TB'si tanısı ile tedavisi başlandığında Karadeniz B�lgesine gitmiş ve mikrobiyolojik a�ıdan yapılan tetkiklerine ancak tedaviye yanıt alınamadığı i�in altı ay sonra tekrar başvuruda bulunduğunda ulaşılabilmiştir. Bu olgu, mikrobiyolojik tetkiklerin istek yapan kliniklerle birlikte değerlendirmesinin �nemini bir kez daha ortaya koymuştur. Hastanelerde ortak otomasyon sistemi kullanımının hizmete girmesinin bu olguların erken tanısına katkıda bulunacağını d�ş�nmekteyiz. �ocuklar enfeksiyonu genellikle aynı evi paylaştıkları erişkinlerden almaktadır. Bu� olgu raporundaki indeks olgu gerek tanı anında yaşadığı ilde gerekse g�� ettikleri İstanbul'da geniş aile taramalarında tespit edilememiştir. �ocuk olgularda TB tespitinde enfeksiyon kontrol programlarının etkinliği a�ısından aile taraması �nemli bir yer tutmaktadır. Olgumuzda olduğu gibi tedavi �ncesi alınan k�lt�rde �reyen basilde �ok ilaca diren� varlığında toplum sağlığı a�ısından dolaşımda olan basilin tespiti i�in �aba sarf edilmesinin �nemi b�y�kt�r.

�ocukluk d�neminde TB, �oğu kez TDT pozitifliği, temas �yk�s� ve uygun klinik ve radyolojik tanı gibi bulgularla konulmaktadır. Olgumuzda tekrarlayan pn�moni tablosu ile hastaneye yatırılması sonrasında TDT ve interferon salınım testlerinde anormal bir �zellik saptanmamıştır. Aktif TB'li hastalarda TDT %25'e varan oranlarda yalancı negatif olabilmektedir6. İnterferon- salınım testlerinin Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi'nin� yayınladığı birderlemede enfeksiyonu saptama duyarlılıkları, QFT-GIT (Cellestis Limited,Carnegie, Victoria, Australia) i�in %81, T-Spot (Oxford Immunotec, Oxford, Birleşik Krallık)� i�in%91 olarak bulunmuştur7. Ancak her iki testin de tarama testi olduğu g�z ardı edilmemeli,� TB ile ilgili semptom, bulgu ya da film bulgusu olan kişilerde negatif İGST ya da negatif TDT sonucunun hastalığı dışlamayacağı, klinik kanaat kullanmak gerekebileceği unutulmamalıdır. İnterferon- salınım testlerinin kullanımı konusunda, �zellikle beş yaşından k���k �ocuklarda, yeterli araştırma verisinin bulunmaması ve eldeki verilere g�re IGST testlerinin duyarlığının yetersiz olması nedeniyle sonu�ların tanıya katkıları da azalmaktadır8.

Radyolojik olarak �ocukluk �ağı TB'sinde �ocukların �oğunda parankimal infiltrasyon ve adenopatiler �abucak iyileşmekte ancak bazı �ocuklarda, �zellikle de s�t �ocuklarında lenf nodları b�y�meye devam� etmektedir. Parankim inflamasyonu ve atelektazilerin oluşturduğu lezyon kollaps-konsolidasyon veya segmental lezyon olarak adlandırılmaktadır. Bazen parankimal lezyon ilerleyip b�y�yerek fokal pn�moni ve plevral kalınlaşma ile sonu�lanmaktadır. M.tuberculosis, kalsifikasyon ve fibrozis geliştikten sonra da yıllarca lenf nodlarında canlı olarak kalabilmektedir9. Olgumuzda tedavinin 6. ayında radyolojik g�r�nt�de reziduel peribronşial infiltrasyonlar sekel kalsifik lenf ganglionu tespit edilmesine rağmen a�lık mide suyu k�lt�r�nde �reme devam etmiştir.

Tedavi rejimi belirlenirken TB hastalığının yaygınlığı, konağın �zellikleri ve ila� direnci gibi �zellikler g�z �n�ne alınmaktadır. Toraks i�i TB (akciğer TB'si ve/veya hiler lenfadenopati) tedavisi i�in T.C. Sağlık Bakanlığı T�berk�loz Tanı ve Tedavi Rehberinde �nerilen standart yaklaşım3; tedaviye� izoniazid-rifampin-pirazinamid kombinasyonu ile başlanması, ikinci ayda pirazinamidin sonlandırılarak tedaviye d�rt ay daha izoniazid-rifampin kombinasyonu ile devam edilmesi şeklindedir. Bir�ok klinik araştırmada bu tedavi rejimi ile %100'e yaklaşan tedavi başarı oranları bildirilmiştir. Hastanın tedavisinin altıncı ayı sonunda ateş, �ks�r�k gibi şikayetleri tekrarlamamış ancak servikal lenfadenopati ve radyolojik bulguların kısmen d�zelmesi �zerine sevk edilmesi gerekmiştir. TB tedavisinde başarısızlık yaşandığında tedavi uyumsuzluğu ve ila� direnci ilk akla gelmesi gereken konular arasında yer almaktadır. Hastaların izlemi sırasında klinik, mikrobiyolojik ve radyolojik a�ıdan d�zelme takibi yapılması �nemlidir.

Olgunun AMS �rneğindeki �reme sonucuna g�re �İD-TB tespit edilmiştir. DS�7 2016 yılında revize edilen �İD-TB rehberinde k�lt�r ile tanısı doğrulanmış t�m hastalara erişkinlerde olduğu gibi �İD-TB tedavi protokol� verilmesini �nermektedir. �İD-TB hastalarının tedavi protokol�nde bir parenteral ve bir kinolon olmak �zere en az beş aktif ila� yer almaktadır4,7,10. Olgumuzda da ila� duyarlılık testinde duyarlı olarak saptanan amikasin, moksifloksasin, para-aminosalisilik asit, protionamid ve pirazinamid kullanılarak tedavi rejimi planlanmıştır. Diren�li TB hastalarının tedavileri mutlaka g�zetim altında y�r�t�lmesi gerekmektedir. Olgumuzun oturduğu semtteki verem savaş dispanseri ile iletişime ge�erek ila� temini sağlandıktan sonra hasta taburcu edilmiştir. Diren�li olgular i�in planlanan tedavi uzun s�reli bir tedavi olduğu i�in; k�lt�r sonucunun negatif olmasından sonra kabul edilen tedavi s�resi 18-24 ay olmalıdır. Hastamızda, kontrol olarak alınan son beş AMS �rneğinde �reme olmaması nedeni ile �reme olmayan son k�lt�r�n �zerinden 18 ay ge�tikten sonra; tedavi 24 aya tamamlanarak kesildi.

�ocuklar tedavi uyumu, ila� yan etkileri ve tedavinin etkinliği a�ısından dikkatli izlenmelidirler. Genel olarak, �ocukların ila�ları erişkinlere kıyasla daha iyi tolere ettikleri g�sterilmiştir. �ocuklarda en b�y�k g��l�k tablet ya da kaps�l formlarını i�mede g��l�k ve �zellikle s�t �ocuklarında enjeksiyon i�in yeterli kas k�tlesinin olmamasıdır.

Sonu� olarak �ocukluk �ağında TB klinik tablosu hastalığa �zg� değildir ve erişkinlerden farklıdır. �ocuklar TB basilini genellikle erişkin TB'li olgulardan aldıkları i�in, �İD-TB olguları ile karşılaşılabilmektedir. Bu durum, �zellikle uzun d�nem tedavi gerekmesi ve �ocuklar i�in geliştirilmiş �zel ila� form�lasyonlarının olmaması nedeni ile sorun oluşturmaktadır.

KAYNAKLAR

  1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2015. Geneva: 2015.
  2. Kılı�arslan Z. T�berk�loz, pp: 25-35. In: �zkara Ş, Kılı�arslan Z, (eds). T�berk�loz. 2010, T�rk Toraks Derneği, İstanbul.
  3. Kampmann B, Whittaker E. Immunology of Tuberculosis in Children, pp:33-47. In: Jeffrey R. Starke, Peter R. Donald (eds), Handbook of Child and Adolescent Tuberculosis.2015,1th ed. Oxford University Press, Oxford.
  4. T.C. Sağlık Bakanlığı. T�berk�loz Tanı ve Tedavi Rehberi Ankara, 2011.
  5. Jenkins HE. Global burden of childhood tuberculosis. Pneumonia 2016; 8: 24.
  6. Holden M, Dubin MR. Diamond PH. Frequency of negative intermediate-strength tuberculin sensitivity in patients with active tuberculosis. N Engl J Med 1971; 285: 1506-9.
  7. World Health Organization. Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis 2016 update. Geneva. 2016
  8. Starke JR. Interferon-release assay for diagnosis of tuberculosis infection and disease in children. Pediatrics 2014; 134: 1763-73.
  9. Yal�ın G�neş E. �ocuk t�berk�lozunda evreler: Temas, enfeksiyon, hastalık. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2016; 12(3): 14-6.
  10. Schaaf HS, Seddon JA. Epidemiology and management of childhood multidrug-resistant tuberculosis. Clin Pract 2012; 9(6): 701-13.

İletişim (Correspondence):

Do�. Dr. Selda Han�erli T�r�n,

İstanbul �niversitesi İstanbul Tıp Fak�ltesi,

�ocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı,

İstanbul, T�rkiye.

Tel (Phone): +90 212 414 2000,

E-posta (E-mail): seldahancerli@hotmail.com

Yazdır